Аннотация:
В борьбе со злокачественными опухолями рак легких по-прежнему остается одним из видов рака с самым высоким уровнем смертности. Недавно исследовательская группа из Медицинской школы Вагелоса Колумбийского университета опубликовала революционное исследование в журнале Nature Immunology. Ученые обнаружили вокруг опухолей легких ранее неизвестную группу особых фибробластов, которые могут действовать как «защитный зонтик» для злокачественных опухолей и помогать раковым клеткам успешно уклоняться от распознавания и устранения иммунной системой хозяина.
Это открытие не только раскрывает ключевой механизм, с помощью которого рак легких уклоняется от иммунного надзора, но и указывает на новое направление для будущего развития таргетной противораковой терапии.
Сами фибробласты представляют собой тип обычных клеток, которые широко присутствуют вокруг солидных опухолей. Долгое время считалось, что они представляют собой просто физический барьер вокруг опухолей. Однако в последние пять-десять лет все больше и больше исследований подтверждают, что некоторые фибробласты, связанные с опухолью, на самом деле играют роль «соучастника», напрямую способствуя выживанию и разрушению раковых клеток, а уровень их активности тесно связан с прогнозом пациента. Предыдущие академические исследования этого типа фибробластов, связанных с раком, были в основном сосредоточены на раке поджелудочной железы, но мало что известно об их конкретных механизмах действия в микроокружении рака легких.
Оливия Рингхэм, ведущий автор этого исследования и аспирантка Колумбийского университета, использовала технологию секвенирования одноклеточного транскриптома для проведения детального анализа различных типов фибробластов на мышиной модели рака легких. Этот усовершенствованный метод секвенирования с разрешением отдельных клеток может фиксировать характеристики экспрессии генов в отдельных клетках, тем самым обнаруживая неизвестные субпопуляции, скрытые в обычных тканях. Анализ выявил наличие специализированной популяции фибробластов, экспрессирующих ген CHL1, в ткани рака легких, тогда как в здоровой ткани легких эти клетки полностью отсутствовали.
Благодаря дальнейшему отслеживанию и наблюдению за патологическими секциями исследователи выяснили конкретный механизм, с помощью которого эта группа фибробластов, экспрессирующих CHL1, способствует освобождению опухоли. В нормальных физиологических условиях легкие человека ежеминутно вдыхают большое количество антигенов внешней среды. Организм должен полагаться на регуляторные Т-клетки для подавления чрезмерных иммунных реакций, чтобы каждый вдох не вызывал сильное и разрушительное воспаление. Однако при поражениях рака легких эти аномальные фибробласты секретируют сигнальный белок под названием CXCL9, который привлекает большое количество иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток к краю опухоли, искусственно создавая плотную зону иммунной защиты. Это позволяет опухолям использовать защитный механизм, первоначально использовавшийся для поддержания физиологического баланса легких, предотвращая атаку летальных иммунных клеток на раковые клетки.
В ходе экспериментов на животных исследовательская группа из Колумбийского университета и сотрудники Университета Торонто в Канаде попытались заблокировать эту молекулярную сигнальную систему. Когда исследователи генетически инактивировали соответствующие сигнальные пути, количество регуляторных Т-клеток, накопленных вокруг рака легких, значительно сократилось, а иммунная система мышей смогла восстановить свою способность атаковать опухоли легких. Этот эксперимент напрямую подтверждает, что привлечение иммуносупрессивных Т-клеток является одной из основных стратегий выживания, используемых при раке легких для обхода иммунного клиренса организма.
Что еще более важно, исследователи также подтвердили существование этого механизма в образцах рака легких человека. Сравнивая срезы опухолевой ткани в биобанке Колумбийского университета с данными клинического наблюдения за соответствующими пациентами, команда обнаружила, что пациенты с раком легких с более высоким количеством фибробластов CHL1 в опухоли имели значительно более слабые аутоиммунные реакции против рака и имели значительно более низкую выживаемость без прогрессирования.
Что касается клинической ценности этого открытия, Николас Арпайя, автор исследования и доцент кафедры микробиологии и иммунологии Колумбийского университета, отметил, что этот механизм обеспечивает два потенциальных пути вмешательства в лечение рака легких: одна идея состоит в том, чтобы напрямую воздействовать на регуляторные Т-клетки, рекрутированные фибробластами, тем самым снимая иммунный тормоз; Другая, более точная идея заключается в прямом воздействии на CHL1. Вмешательство в сами фибробласты или их сигнальные пути, поскольку эти клетки не встречаются в здоровой легочной ткани, ожидается, что нацеливание на них сведет к минимуму повреждение нормальной ткани. Исследовательская группа заявила, что будущая работа будет сосредоточена на выяснении происхождения и триггеров дифференцировки этого типа аномальных фибробластов, стремлении заблокировать процесс их образования на более ранней стадии и изучении более многообещающих вариантов иммунотерапии для победы над раком легких.
Комментарии