Ученые из Университета Сан-Паулу обнаружили, что тяжелая форма заболевания COVID-19 в первую очередь вызвана повреждением мелких кровеносных сосудов в легких в результате заражения SARS-CoV-2. В бразильском исследовании, опубликованном в Журнале прикладной физиологии, говорится, что образование тромбов (тромбоз) в мелких кровеносных сосудах легких является ранним последствием тяжелой формы COVID-19 и часто происходит до того, как обширное повреждение воздушных мешков приводит к затруднению дыхания.
Вскрытие девяти человек, умерших от тяжелой формы COVID-19, выявило отчетливые закономерности изменений в структуре легочных сосудов и образовании тромбов. В данной статье впервые описаны субклеточные аспекты повреждения эндотелия и связанные с ним тромботические явления, вызванные инфекцией. В статье указывается, что влияние острого воспаления на легочное микрососудистое кровообращение является ключевым фактором, приводящим к тяжелому развитию COVID-19, что поможет углубить понимание патофизиологии заболевания и разработать новые стратегии лечения.
«Это исследование убедительно доказывает то, на что мы указывали с самого начала эпидемии — тяжелая форма COVID-19 является тромботическим заболеванием. Вирус SARS-CoV-2 оказывает адсорбционное воздействие на эндотелиальные клетки сосудов, клеточный слой кровеносных сосудов. При проникновении в эндотелиальные клетки он в первую очередь влияет на микрососудистое кровообращение». Первый автор статьи, Медицинский факультет Университета Сан-Паулу (FM). «Проблема начинается с тромбообразования в капиллярах (мельчайших кровеносных сосудах, окружающих альвеолы) в легких, а затем в более крупных кровеносных сосудах, которые могут достигать любого другого органа», — сказала пульмонолог Эльнара Негри, профессор USP, которая была одной из первых исследователей в мире, пришедших к выводу, что тяжелая форма COVID-19 является тромботическим заболеванием.
В исследовании, финансируемом FAPESP, исследователи использовали трансмиссионную и сканирующую электронную микроскопию, чтобы наблюдать воздействие вируса на эндотелиальные клетки легких у пациентов с тяжелой формой COVID-19, умерших в Hospital Clínicas, больнице общего профиля, находящейся в ведении FM-USP.
Все девять образцов, полученных в результате минимально инвазивного вскрытия, показали высокий уровень тромботической микроангиопатии — крошечных сгустков крови в артериолах и капиллярах, которые могут вызвать повреждение органов и ишемическое повреждение тканей. Образцы были взяты у пациентов, госпитализированных в период с марта по май 2020 года, которым потребовалась интубация и интенсивная терапия и которые умерли от рефрактерной гипоксемии и острой дыхательной недостаточности.
Примечательно, что ни один из пациентов в этом исследовании не получал антикоагулянты, поскольку в то время это не входило в схему лечения COVID-19. В этот период также не будет вакцины против COVID-19.
отторжение эндотелиального гликокаликса
Негри объяснил, что сам эндотелий имеет гелеобразный слой гликопротеина, называемый гликокаликсом, который служит барьером, регулирующим проникновение крупных молекул и клеток крови на поверхность эндотелия. Этот барьер предотвращает свертывание крови, подавляя взаимодействие тромбоцитов с эндотелием.
Предыдущие исследования Хелены Надер из Федерального университета Сан-Паулу показали, что SARS-CoV-2 проникает в клетки главным образом путем связывания с рецептором ACE-2, белком на поверхности различных типов клеток, включая респираторные эпителиальные и эндотелиальные клетки, но перед этим он связывается с сульфатом гепарина, полисахаридом, который является основным компонентом гликокаликса эндотелиальных клеток. «Когда он проникает в эндотелиальные клетки, он вызывает отслаивание и разрушение гликокаликса, что приводит к обнажению тканей и внутрисосудистой коагуляции. Этот процесс начинается в микроциркуляции», — объяснил Негри.
Поскольку вирус изначально действует на микроциркуляцию легких, контрастные тесты, проведенные во время пандемии для выявления наличия тромбов в крупных кровеносных сосудах у пациентов с тяжелой формой COVID-19, не смогли выявить проблему ни на какой ранней стадии. Однако эндотелиальная дисфункция является ключевым явлением при COVID-19, поскольку она напрямую связана с активацией воспалительной реакции, характерной для заболевания. «Крупномасштабная вирусная инвазия и разрушение эндотелия разрушают эндотелиальный барьер, ухудшают рекрутирование циркулирующих иммунных клеток и активируют пути, связанные с тромбозом и воспалением», — сказала она.
В своем исследовании исследователи обнаружили, что повреждение эндотелия часто предшествует двум процессам, распространенным при респираторном дистрессе: утечке альвеолярно-капиллярной мембраны и внутриальвеолярному накоплению фибрина (связанному со свертыванием крови и заживлением ран).
Исследование, включающее транскриптомику (анализ всех транскриптов РНК, как кодирующих, так и некодирующих), проведенное в FM-USP той же исследовательской группой под руководством ThaisMauad, показало, что некоторые пути, связанные с коагуляцией и активацией тромбоцитов, активируются уже до того, как возникает воспаление в легких пациентов с поврежденными альвеолами.
Анализ также подтвердил, что коагуляция не является типичным процессом, запускаемым активацией факторов свертывания крови. «При COVID-19 свертывание крови происходит из-за повреждения эндотелия и усугубляется НЕТозом (иммунным механизмом, который вызывает запрограммированную гибель клеток посредством образования внеклеточных ловушек нейтрофилов или НЭТ), пороками развития эритроцитов и активацией тромбоцитов, которые делают кровь более вязкой и приводят ко многим осложнениям», — сказал Негри.
Она добавила, что пациентам необходимо избегать обезвоживания, когда кровь густая и частота тромбозов высока, тогда как диффузное альвеолярное повреждение, вызванное другими причинами острого респираторного дистресс-синдрома, требует меньше жидкости. Кроме того, решающее значение также имеют сроки и строгий контроль антикоагулянтной терапии.
Другое исследование, проведенное группой исследователей, в которую входили Мариса Дольникофф и Элия Кальдини, показало, что повреждение легких у тяжелых пациентов с COVID-19 было связано со степенью НЕТОЗА: чем выше уровень НЭО в легочной ткани, полученный при аутопсии, тем тяжелее повреждение легких.
Негри сказала, что она начала подозревать связь между COVID-19 и тромбозом на раннем этапе пандемии, когда заметила феномен, который напомнил ее опыт около 30 лет назад, у пациентов, у которых произошла микрососудистая коагуляция после операции на открытом сердце с использованием экстракорпорального кровообращения и пузырьковых оксигенаторов (больше не используемых из-за повреждения эндотелия).
"Этот метод широко использовался 30 лет назад, но вызываемое им повреждение легких очень похоже на то, что наблюдается при COVID-19. Так что я видела это раньше. Помимо повреждения легких, еще одним сходством является развитие периферических тромботических явлений, таких как красные пальцы на ногах", - сказала она.
При развитии тяжелой формы COVID-19 падение уровня кислорода в крови происходит вследствие тромбоза капилляров в легких. Первоначально легкие не накапливают жидкость, не «насыщаются», не теряют податливости и эластичности. Это означает, что легкие пациентов с ранней тяжелой формой COVID-19 не наполняются жидкостью, как губка, как у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Напротив, дыхательная недостаточность, связанная с тяжелой формой COVID-19, предполагает обезвоживание легких. Альвеолы наполнены воздухом, но кислород не может поступить в кровь из-за свертывания капилляров. Это приводит к тому, что мы называем «счастливой гипоксией», когда пациенты не ощущают одышку и не осознают, что их насыщение кислородом опасно низкое.
Наблюдая за процессом интубации тяжелобольного пациента с COVID-19, Негри понял, что такие случаи следует лечить совершенно иначе, чем в начале пандемии. «Секрет лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19 заключается в поддержании достаточной гидратации пациента и использовании антикоагулянтов в правильной дозе, то есть в дозе, необходимой, когда насыщение кислородом начинает падать (т.е. низкий уровень кислорода в крови) в условиях больницы. После этого терапевтическую дозу антикоагулянта необходимо рассчитывать ежедневно на основе результатов анализа крови и всегда проводить в условиях больницы, чтобы избежать любого риска кровотечения. Профилактика требуется в среднем в течение четырех-шести недель. после выписки, потому что регенерация эндотелия занимает много времени», — сказала она.
Она объяснила, что этот режим гидратации и антикоагуляции необходим, потому что в отличие от других типов ОРДС, при которых кислород из легких не попадает в кровоток в первую очередь из-за альвеолярного воспаления, повреждение эндотелия легочных капилляров является основным препятствием на ранних стадиях тяжелого течения COVID-19.
«В начале пандемии никто не знал этой разницы между COVID-19 и другими видами ОРДС. Фактически, это стало причиной того, что многие итальянские пациенты умерли в отделениях интенсивной терапии», — напомнила она. «Варианты лечения, использовавшиеся в то время, были разными».
В 2020 году, еще до того, как исследование было опубликовано в Журнале прикладной физиологии, Негри и ее исследовательская группа заметили, что использование антикоагулянта гепарина улучшает насыщение крови кислородом у пациентов в критическом состоянии. В 2021 году они в сотрудничестве с коллегами из разных стран провели рандомизированное клиническое исследование, которое успешно продемонстрировало, что лечение гепарином может снизить смертность у тяжелых пациентов с COVID-19. Результаты были опубликованы в Британском медицинском журнале.
«Это исследование помогло изменить рекомендации по лечению COVID-19 во всем мире, показав, что риск смерти от COVID-19 снизился на 78%, когда пациенты, которым требовался дополнительный кислород, но еще не находились в отделении интенсивной терапии, начали принимать антикоагулянты», — сказал Негри.
Она объяснила, что при тяжелой форме COVID-19 эндотелиальную дисфункцию следует немедленно купировать с помощью антикоагулянтов. «Свертывание крови необходимо остановить как можно быстрее, чтобы избежать острого респираторного дистресс-синдрома и других последствий заболевания, таких как то, что сейчас известно как Long-COVID», — сказала она.
Исследователи из британского научно-исследовательского института недавно опубликовали в журнале Nature Medicine статью, в которой сообщается об исследовании, в котором единственными обнаруженными прогностическими маркерами Long-COVID были фибриноген и D-димер, белки, связанные со свертыванием крови, что еще раз подтверждает тромботическую природу заболевания.
«Это исследование показывает, что Long-COVID является результатом неправильного лечения тромбов. Проблемы с микроциркуляцией могут сохраняться во многих органах, включая мозг, сердце и мышцы, как если бы у пациента случился небольшой сердечный приступ», — сказал Негри.
Источник составления: ScitechDaily.