В ходе экспериментов на выращенных в лаборатории мини-мозгах и мышах исследователи обнаружили, что инфекция SARS-CoV-19 вызывает накопление «зомби» клеток, вызывая преждевременное старение мозга, связанное с Long-COVID-19 (некоторые называют это «мозговым туманом»). Исследователи также нашли препарат, который может обратить вспять преждевременное старение, связанное с вирусом.
Хотя SARS-CoV-2 в первую очередь является возбудителем респираторного вируса, после острой фазы он также может вызывать ряд неврологических осложнений. Длительное течение COVID-19, часто связанное с когнитивными нарушениями или затуманиванием сознания, является примечательным осложнением, и имеются убедительные доказательства того, что у пациентов с COVID-19 наблюдаются значительные изменения в структуре мозга.
Хотя исследования подтверждают роль стареющих или «зомби» клеток — клеток, которые перестали делиться — в нейродегенеративных заболеваниях и ухудшении когнитивных функций, которое происходит с возрастом, их вклад в старение мозга, связанное с COVID-19, неясен. Это побудило исследователей из Австралийского института биоинженерии и нанотехнологий (AIBN) при Университете Квинсленда (UQ) изучить влияние различных вариантов SARS-CoV-2 на ткани мозга и искать лекарства, которые могли бы обратить этот процесс вспять.
«Мы обнаружили, что COVID-19 ускоряет появление «зомби» или стареющих клеток, которые естественным образом накапливаются в мозге с возрастом», — сказал Хулио Агуадо, первый и соответствующий автор исследования. «Известно, что стареющие клетки вызывают воспаление и дегенерацию тканей, в результате чего у пациентов развиваются когнитивные нарушения, такие как затуманивание сознания и потеря памяти».
Исследователи предположили, что старение мозга, вызванное SARS-CoV-2, связано с нейровоспалительными эффектами вируса во время острой фазы. Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи проанализировали мозг пациентов, умерших от тяжелой формы COVID-19 или от неинфекционных, неневрологических причин. Они обнаружили, что количество белок-позитивных клеток p16 увеличилось более чем в семь раз в мозгу пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Клеточное старение часто характеризуется экспрессией p16, и полученные данные позволяют предположить, что SARS-CoV-2 может вызывать клеточное старение, что приводит к снижению когнитивных функций и ускорению нейродегенеративных процессов, связанных с Long-COVID.
Затем исследователи использовали эмбриональные стволовые клетки для создания органоидов мозга — лабораторных миниатюрных моделей мозга — и подвергли органоиды физиологическому старению в течение восьми месяцев, прежде чем проверить эффективность сенолитиков или препаратов, удаляющих стареющие клетки.
«Мы использовали ткани органов головного мозга для проверки ряда терапевтических препаратов в поисках препаратов, способных уничтожать стареющие клетки», — сказал Агуадо.
Они обнаружили четыре препарата, избирательно уничтожающие стареющие клетки: навитоклакс, ABT-737, физетин и комбинацию дазатиниба и кверцетина (D+Q). Навитоклакс и ABT-737 ингибируют белок Bcl-2, тем самым индуцируя апоптоз или запрограммированную гибель стареющих клеток. Фисетин и D+Q могут проходить через гематоэнцефалический барьер и удалять стареющие клетки головного мозга. Ткани стареющих органов подвергали воздействию двух доз (раз в две недели) Навитоклакса, ABT-737 или D+Q, а затем подвергали анализу объемного секвенирования РНК.
По сравнению с Навитоклаксом и ABT-737, D+Q имеет более широкий спектр действия и может облегчить множественные провоспалительные пути, уникальные для клеточного старения. Помимо действия в качестве сенолитического агента, D+Q восстанавливал возраст экспрессии генов в ткани органа девятимесячного возраста до уровня, сравнимого с уровнем в ткани органа восьмимесячного возраста. Изменения экспрессии генов, вызванные лечением D+Q, положительно коррелировали с характеристиками продлевающих жизнь вмешательств, таких как ограничение калорий, что позволяет предположить, что препарат играет роль в укреплении здоровья в борьбе со старением клеток. Короче говоря, эта терапия омолаживает ткань головного мозга органа.
Помимо нормального старения мозга, исследователи заразили ткани органов головного мозга вариантами SARS-CoV-2 и обнаружили, что они вызывают значительное увеличение клеточного старения, особенно варианта Дельта. Экспрессия вирусной РНК SARS-CoV-2 значительно снижалась после обработки инфицированных организмов сенолитиками.
Затем исследователи провели эксперименты на мышах, зараженных вариантом SARS-CoV-2 Delta. По сравнению с контрольной группой выживаемость мышей значительно улучшилась после лечения физетином или D+Q, а средняя продолжительность жизни увеличилась на 60%. Все вмешательства по поводу старения значительно уменьшили проявления заболеваний, связанных с COVID, особенно в группе лечения D+Q, включая снижение уровня p16 и провоспалительных цитокинов. Как и в случае с органоидными экспериментами, исследователи обнаружили, что экспрессия вирусных генов была значительно снижена у мышей, получавших сенолитическое средство, по сравнению с необработанными мышами, при этом у инфицированных мышей наблюдалось снижение экспрессии сенолитических генов до уровней, сопоставимых с неинфицированным мозгом.
«Для полного понимания механизмов необходимы дополнительные исследования, но это исследование знаменует собой важный шаг в нашем понимании сложной взаимосвязи между вирусной инфекцией, старением и неврологическим здоровьем», — сказал Агуадо. «В долгосрочной перспективе мы можем ожидать, что эти препараты будут широко использоваться для лечения стойкого острого постинфекционного синдрома, вызванного вирусными инфекциями, такими как COVID-19».
Исследователи говорят, что использование ткани мозга позволяет им проводить этические исследования, которые было бы практически трудно провести на людях, и что тот же подход можно использовать для изучения других нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением.
Эрнст Вулветанг, один из соавторов исследования, сказал: «Наше исследование является хорошим примером того, как модели человеческого мозга могут ускорить доклинический скрининг терапевтических средств, одновременно переходя к испытаниям без использования животных, и могут иметь глобальные последствия. Тот же метод скрининга лекарств может также помочь в исследованиях болезни Альцгеймера, а также ряда нейродегенеративных заболеваний, движущей силой которых является старение».
Исследование было опубликовано в журнале NatureAging.