Исследователи получили новое представление о часто игнорируемой кольцевой РНК в клетках головного мозга и о ключевой роли, которую она играет в таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Их результаты не только предоставляют ценную информацию о молекулярных механизмах этих заболеваний, но и открывают двери для разработки диагностических тестов и методов лечения.


В отличие от линейной РНК, кольцевая РНК (циркулярная РНК) имеет замкнутую структуру без свободных концов. Ученые долгое время считали, что кольцевые рибонуклеиновые кислоты (циркулярные РНК) не оказывают незначительного влияния, и только недавно они были тщательно изучены, особенно на предмет их роли в здоровье мозга.

В новом исследовании исследователи из Brigham and Women's Hospital в Бостоне идентифицировали и каталогизировали эти загадочные циркРНК и обнаружили, что они связаны со свойствами клеток головного мозга и нейродегенеративными заболеваниями Альцгеймера и Паркинсона.

Клеменс Шерцер, автор исследования, сказал: «Циркулярную РНК уже давно считают мусором, но мы считаем, что она играет важную роль в программировании клеток и синапсов человеческого мозга. Мы обнаружили, что эти кольцевые РНК производятся в больших количествах в клетках головного мозга, в том числе связанных с болезнями Паркинсона и Альцгеймера».

Исследователи собрали нейрональные и ненейрональные клетки (для сравнения) из 190 посмертных человеческих мозгов и использовали полное секвенирование РНК для картирования генетического кода в кольцевых РНК клеток.

Они обнаружили, что 61% синаптических циркРНК связаны с заболеваниями головного мозга. Примечательно, что они наблюдали 4834 циркРНК, настроенных в соответствии с клеточными свойствами дофаминовых нейронов и пирамидных нейронов и обогащенных синаптическими путями. Дофаминовые нейроны среднего мозга контролируют движения, эмоции и мотивацию, а пирамидные нейроны височной коры играют важную роль в памяти и речи.

«Удивительно, но именно кольцевые РНК, а не линейные РНК, продуцируемые этими местами генов, определяют идентичность нейронов», — сказал Донг Сяньцзюнь, первый автор исследования. «Разнообразие кольцевых РНК обеспечивает точно настроенную информацию, специфичную для типа клеток, которую невозможно объяснить соответствующими линейными РНК одного и того же гена».

Известно, что дегенерация дофаминовых и пирамидных нейронов играет роль в развитии неврологических заболеваний. Копнув глубже, исследователи обнаружили, что 29% генов, связанных с болезнью Паркинсона, и 12% генов, связанных с болезнью Альцгеймера, продуцируют циркРНК. Они обнаружили, что экспрессия специальной циркРНК, продуцируемой геном болезни Паркинсона DNAJC6, в дофаминовых нейронах снижается до появления симптомов.

Во всем мире они обнаружили, что гены, связанные с различными болезненными состояниями, производят циркРНК. Гены, связанные с зависимостью, преимущественно продуцируют циркРНК в дофаминовых нейронах, гены, связанные с аутизмом, продуцируют циркРНК в пирамидных нейронах, а рак продуцирует циркРНК в ненейрональных клетках.

Их результаты подчеркивают потенциальное использование циркРНК. «Природные циркРНК могут служить биомаркерами для конкретных клеток головного мозга, связанных с ранними, продромальными стадиями заболевания», — сказал Шерцер. «Циркулярные РНК нелегко расщепить, что делает их мощным инструментом отчетности и терапевтическим средством. Их можно синтетически переписать и использовать в качестве будущих цифровых РНК-лекарств».

Текущие исследования еще не до конца понимают, как этот сложный механизм РНК определяет идентичность нейронов и синапсов. Необходимы дальнейшие исследования того, как функционируют циркРНК и генетические регуляторы, которые управляют их поведением.

Однако это исследование обеспечивает наиболее полный на сегодняшний день анализ циркулирующей РНК в клетках головного мозга человека.

«Открытие кольцевых РНК изменило наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе нейродегенеративных заболеваний», — сказал Донг. «Циркулярные РНК более долговечны, чем линейные РНК, и имеют потенциал в качестве РНК-терапевтических средств и РНК-биомаркеров».

Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.