Аннотация:
Ученые обнаружили, что постепенная потеря Y-хромосомы у мужчин с возрастом может быть не только распространенным генетическим феноменом в процессе старения, но также может быть более напрямую связана с формированием и развитием рака. Новое исследование, проведенное учеными из Университета Аризоны, показало, что степень потери Y-хромосомы в ткани значительно меняется по мере удаления от раковой ткани. Чем ближе к области опухоли, тем тяжелее потеря Y-хромосомы. Это явление может стать новым биомаркером для раннего выявления рака.
Y-хромосома сама по себе представляет собой относительно небольшую хромосому в геноме человека, несущую всего несколько десятков генов. Помимо участия в таких процессах, как определение мужского пола и выработка спермы, многие гены Y-хромосомы не участвуют напрямую в повседневной физиологической деятельности человеческого организма, как большое количество генов в других хромосомах. Поэтому в прошлом научное сообщество полагало, что постепенная потеря Y-хромосомы в некоторых клетках взрослых мужчин может быть всего лишь генетическим изменением с ограниченным влиянием в процессе старения.
Но в последние годы все больше и больше исследований показывают, что ситуация может быть не такой простой. Около 40% 70-летних мужчин потеряли часть тканей тела; к 90 годам эта доля приближается к 60%. Поскольку не все клетки организма теряют Y-хромосому одновременно, но некоторые клетки претерпевают это изменение, в организме человека образуется «мозаичное» состояние: разные клетки одного и того же человека могут иметь нормальные XY-хромосомы или может остаться только Х-хромосома.
Это явление называется «мозаичная потеря Y-хромосомы», или mLOY по-английски. Предыдущие исследования показали, что mLOY статистически связан с различными проблемами со здоровьем, включая хроническое заболевание почек, фиброз тканей и повышенный риск тяжелой инфекции COVID-19. В последние годы ученые часто наблюдали потерю Y-хромосомы при почечно-клеточном раке и тканях рака пищевода, поэтому они начали дальнейшее изучение того, является ли это просто сопутствующим явлением после формирования рака или же оно может быть вовлечено в развитие рака.
На этот раз исследовательская группа проанализировала около 1000 образцов тканей от более чем 400 доноров-мужчин. Образцы охватывали 11 основных органов, а также включали нормальные ткани, предраковые ткани и ткани злокачественных опухолей. Таким образом, исследователи установили карту степени потери Y-хромосомы и изменений экспрессии генов в различных состояниях тканей.
Результаты показывают, что потеря Y-хромосомы — это не просто состояние «да или нет» в раковых тканях, а скорее непрерывный градиент. Степень потери Y-хромосомы в нормальных тканях относительно невелика, далее увеличивается после проникновения в предраковые области и более выражена в злокачественных опухолях и близлежащих тканях.
Исследователи описывают это явление как постепенно увеличивающийся холм: чем ближе ткань к раку, тем более серьезной становится потеря Y-хромосомы. Это открытие меняет часть прежнего понимания взаимосвязи между mLOY и раком, поскольку предполагает, что потеря Y-хромосомы может не только происходить внутри уже сформировавшихся опухолевых клеток, но и влиять на более широкую тканевую среду, окружающую опухоль.
Исследователи также измерили транскрипционную активность генов в тканях. Результаты показывают, что чем больше Y-хромосом сохраняется в ткани, тем выше уровень экспрессии генов, связанных с Y-хромосомой. Это показывает, что изменения числа Y-хромосом могут быть не чисто генетическими маркерами, а могут напрямую изменять генную активность клеток.
Исследовательская группа считает, что это изменение может сформировать так называемый «эффект поля». Другими словами, когда некоторые тканевые клетки постепенно теряют свою Y-хромосому, меняется экспрессия родственных генов и статус клеток. Этот эффект может распространиться на окружающие ткани, делая больше клеток более восприимчивыми к раку.
Предыдущие исследования обнаружили аналогичные градиенты между степенью потери Y-хромосомы и тяжестью других заболеваний. Например, среди пациентов с сердечной недостаточностью у пациентов с более значительной потерей Y-хромосомы чаще развиваются сердечно-сосудистые проблемы. В совокупности эти исследования показывают, что mLOY не может быть полностью безобидным генетическим явлением, связанным с возрастом.
Основываясь на результатах предыдущих исследований, исследователи предположили, что продолжающаяся потеря Y-хромосомы может привести к локальному воспалению и дальнейшему изменению биологического состояния ткани, облегчая клеткам попадание в среду, способствующую образованию рака. Однако этот механизм все еще является исследовательской гипотезой, и невозможно доказать, что потеря Y-хромосомы сама по себе является непосредственной причиной рака.
Очень важный вывод этого исследования заключается в том, что существует четкая пространственная связь между потерей Y-хромосомы и опухолями. По мере приближения ткани к опухоли степень потери Y-хромосомы постепенно увеличивается. Исследователи полагают, что этот «градиент» может в будущем стать для врачей вспомогательной подсказкой, позволяющей определить, есть ли в ткани потенциальная опухоль.
Дэн Теодореску, уролог-онколог из Университета Аризоны и старший автор исследовательской работы, сказал, что, если эта закономерность подтвердится в дальнейших исследованиях, врачи смогут в будущем обнаруживать небольшие опухоли, которые не выявляются напрямую при обычной биопсии, путем определения степени потери Y-хромосомы в тканях.
Это особенно ценно для диагностики рака. Традиционная биопсия предполагает взятие у пациента небольшого кусочка ткани для патологического анализа. Если опухоль очень маленькая или место отбора проб не покрывает опухоль, диагноз может быть упущен. Если потеря Y-хромосомы отражает изменения, происходящие в ткани, окружающей опухоль, теоретически это может служить дополнительным «предупреждающим знаком», который поможет врачам определить, заслуживает ли данная область дальнейшего обследования.
Однако исследователи в настоящее время не верят, что потерю Y-хромосомы можно напрямую использовать в качестве метода диагностики рака, и не доказали, что у всех мужчин, у которых развивается mLOY, разовьется рак. Потеря Y-хромосомы сама по себе очень распространена с возрастом, а на развитие рака влияет сочетание генетических факторов, факторов окружающей среды и образа жизни. Таким образом, в настоящее время более точное понимание состоит в том, что mLOY может быть биологическим маркером, связанным с риском развития рака, а не определенным предиктором рака.
Результаты исследования опубликованы в журнале «JCI Insight». На следующем этапе исследовательской группе все еще необходимо провести проверку с использованием большего количества образцов и различных типов рака, а также подтвердить, является ли потеря Y-хромосомы одной из причин развития рака или результатом процесса канцерогенеза. Если окажется, что этот пространственный градиент имеет стабильную диагностическую ценность, хромосомные изменения, которые первоначально считались сопутствующими старению, могут стать важным ключом к поиску раннего рака в будущем.
Комментарии