Аннотация:
Почему у мужчин расстройство аутистического спектра диагностируется значительно чаще, чем у женщин? Этот феномен долгое время был загадкой для исследований в области нейробиологии и генетики. Текущая статистика показывает, что у мальчиков примерно в 3-4 раза чаще диагностируется аутизм, чем у девочек, но гены, связанные с аутизмом, не уникальны для мужчин. Новое исследование Бостонской детской больницы показало, что специальный ген на Х-хромосоме может обеспечивать дополнительную защиту женского мозга, тем самым частично объясняя эту гендерную разницу.
Исследователи надеются понять, почему сотни различных генетических вариантов, каждый из которых имеет ограниченное воздействие, могут работать вместе, вызывая схожие черты в спектре аутизма. С этой целью команда использовала клетки-предшественники нейронов, культивированные в лаборатории, чтобы один за другим снизить активность нескольких генов, связанных с аутизмом, и наблюдать за возникающими в результате цепными изменениями.
Эксперименты показали, что вмешательство в работу различных генов, связанных с аутизмом, может неоднократно влиять на активность других родственных генов. Активность 27 других генов, связанных с аутизмом, была снижена как минимум в 10 экспериментах. Затем исследователи использовали выращенные в лаборатории органоиды мозга, чтобы проверить это, что еще раз подтвердило существование взаимосвязанной регуляторной сети между этими генами.
Анализируя регуляторную взаимосвязь этих генов, исследовательская группа сосредоточила свое внимание на гене, расположенном на Х-хромосоме — ZFX. Ген кодирует белок транскрипционного фактора «цинковые пальцы», который помогает активировать другие гены, в том числе многие, связанные с аутизмом.
У женщин обычно есть две Х-хромосомы, но в большинстве клеток многие гены на одной из Х-хромосом отключены, чтобы избежать перепроизводства родственных белков. Особым исключением является ZFX, который обычно активен на обеих Х-хромосомах. Это означает, что женские клетки могут иметь более высокий уровень экспрессии ZFX, помогая поддерживать нормальную активность всей регуляторной сети генов, когда другие гены, связанные с аутизмом, нарушаются.
Хотя у мужчин есть ген Y-хромосомы ZFY, который соответствует ZFX, исследования показали, что способность ZFY активировать другие гены относительно слаба. Эта разница может означать, что женский мозг имеет дополнительные механизмы буферизации, которых нет у мужчин перед лицом определенных генетических изменений, связанных с аутизмом.
Исследователи также повторно проанализировали данные по экспрессии генов ранее донорской ткани головного мозга человека и обнаружили, что у мужчин с диагнозом аутизм снижена активность ZFX в возбуждающих нейронах. Этот результат дает дополнительные сведения о возможном участии ZFX в половых различиях при аутизме.
Это исследование согласуется с гипотезой «женского защитного эффекта», давно обсуждаемой в области генетики. Еще в 2014 году генетическое исследование показало, что, хотя у женщин аутизм диагностируется реже, женщины, у которых уже был диагностирован аутизм, как правило, несут больше генетических факторов риска, связанных с аутизмом. Это говорит о том, что женщинам, возможно, придется пережить более высокую степень генетического влияния, прежде чем они проявят характеристики, достаточные для постановки диагноза.
Однако исследователи подчеркнули, что текущих результатов недостаточно, чтобы доказать, что ZFX — единственная причина, по которой женщины защищены от риска аутизма. В этом эксперименте в основном использовалась линия стволовых клеток, полученная от мужчин, и различия между мужскими и женскими клетками еще не были полностью сравнены. Будущие эксперименты с использованием клеток из разных половых источников необходимы, чтобы напрямую проверить, может ли дополнительная экспрессия ZFX оказывать защитный эффект.
Кроме того, на разницу в частоте диагностики аутизма между мужчинами и женщинами также могут влиять социокультурные факторы и диагностические стандарты. У некоторых девочек могут быть явные аутичные черты, но они могут остаться незамеченными из-за того, как они себя ведут. Популяционное исследование 2012 года показало, что девочки с более высокими показателями аутистических черт без сопутствующих значительных интеллектуальных или поведенческих проблем с меньшей вероятностью соответствуют клиническим диагностическим критериям.
Некоторые женщины также могут адаптироваться к окружающей среде, сознательно или неосознанно имитируя социальное поведение и скрывая свои особенности. Это явление часто называют характерным камуфляжем, и оно также увеличивает сложность идентификации и диагностики. Таким образом, тот факт, что диагноз диагностируется у большего числа мужчин, не обязательно означает, что существует равная степень различия между истинным статусом заболевания у обоих полов.
Исследователи также не исключили других биологических объяснений. Например, исследования амниотической жидкости плодов мужского пола, у которых позже был диагностирован аутизм, обнаружили относительно высокие уровни активности стероидных гормонов, что позволяет предположить, что гормональная среда во время развития плода может быть вовлечена. Другие исследования изучали загрязнители окружающей среды с эффектами, имитирующими гормоны, которые также могут влиять на риск аутизма.
Это исследование также было поддержано грантом на постдокторские исследования от Autism Speaks. В прошлом организация подвергалась критике со стороны защитников нейроразнообразия за то, что она описывала аутизм прежде всего как состояние, которое необходимо лечить. Хотя в последние годы организации заявили, что они больше не поддерживают исследования, направленные на лечение аутизма, в научных кругах и обществе до сих пор существуют разные взгляды на то, следует ли считать аутизм болезнью или проявлением человеческого нейроразнообразия.
С научной точки зрения значение этого исследования заключается в том, что оно показывает, что один ген может влиять на активность большого количества других генов через регуляторные сети и может играть разные роли в развитии мозга у разных полов. Однако степень, в которой ZFX может объяснить гендерные различия при аутизме, еще предстоит изучить.
Соответствующие результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Комментарии