Аннотация:
Учёные впервые получили точные молекулярные доказательства наличия синдрома Марфана у домашних кошек. Исследователи из Школы ветеринарной медицины Корнеллского университета и Института здоровья животных Бейкера обнаружили, что у двух братьев-кошек по имени Гэри и Шегги одновременно развились типичные характеристики синдрома Марфана, и с помощью генетического секвенирования подтвердили, что причина связана с аномалиями гена FBN1. Исследование, опубликованное в журнале Scientific Reports 19 сентября, считается первой полной клинической и молекулярной характеристикой синдрома Марфана у домашних кошек.
У этих двух кошек с юных лет характеристики тела отличались от обычных кошек. У них были значительно более длинные конечности. Когда они подросли, ветеринары обнаружили, что хрусталики обоих глаз были смещены, а корни аорты расширены. Комбинация результатов настолько соответствовала классическим особенностям синдрома Марфана у людей, что исследователи начали подозревать, что у них может быть генетическое заболевание, которое ранее никогда четко не документировалось у кошек.
Синдром Марфана — генетическое заболевание, поражающее соединительную ткань по всему телу. Соединительная ткань широко встречается в кровеносных сосудах, костях, связках, коже, глазах и т. д., поэтому заболевание не поражает только один орган. У людей синдром Марфана обычно проявляется аномальной стройностью конечностей и пальцев, вывихом хрусталика глаза и расширением аорты. Поражения аорты заслуживают особого внимания, поскольку в тяжелых случаях они могут привести к аневризме аорты или даже быть опасными для жизни.
Затем исследователи провели генетический анализ Гэри и Шегги, надеясь определить, действительно ли они страдают синдромом Марфана, который похож на человеческий. Полногеномное секвенирование в конечном итоге показало, что обе кошки являются носителями двух аномальных копий гена FBN1, по одной от каждого родителя.
Ген FBN1 отвечает за выработку белка фибриллина-1, который является важным компонентом соединительной ткани человека и животных. Фибриллин-1 участвует в формировании и поддержании структуры эластичных волокон. Следовательно, аномалия FBN1 может одновременно поражать несколько систем, таких как кости, глаза и кровеносные сосуды.
В этом открытии есть еще одна особенность. У людей синдром Марфана обычно требует только одной копии гена FBN1 с патогенным вариантом, чтобы вызвать заболевание, что означает, что это аутосомно-доминантное заболевание. Но Гэри и Шэгги одновременно несли с собой две аномальные копии FBN1.
Согласно общему генетическому механизму, если обе копии FBN1 имеют серьезные функциональные дефекты, это теоретически может привести к более тяжелым заболеваниям и даже к трудностям дожить до взрослой жизни. Поэтому исследователи дополнительно изучили, как эти два аномальных гена влияют на выработку фибриллина-1.
Было обнаружено, что эта мутация FBN1 не полностью отключила ген, но повлияла на процесс сплайсинга РНК гена. В частности, аномальная мутация расположена в области сплайсинга рядом с экзоном 22 гена FBN1, в результате чего некоторые транскрипты РНК пропускают экзон 22 во время процессинга.
Исследователи использовали технологию секвенирования Oxford Nanopore для анализа комплементарной ДНК больных кошек и обнаружили, что примерно в 73% транскриптов был пропущен экзон 22. Это повреждает важные структурные области фибриллина-1 и снижает его нормальную функцию.
Но оставшиеся транскрипты все же удалось сплайсировать обычным образом, поэтому клетки кошки не утратили полностью способность вырабатывать нормальный фибриллин-1. Исследователи называют эту ситуацию «низкофункциональным» или «частично сохраненным» вариантом, что означает, что, хотя у двух кошек есть две аномальные копии на генетическом уровне, они все еще сохраняют часть нормальной функции FBN1 на фактическом молекулярном уровне.
Исследователи считают, что это, вероятно, объясняет, почему Гэри и Шегги смогли дожить до взрослого возраста, несмотря на то, что у них были две копии аномального FBN1. Если этот вариант полностью блокирует выработку фибриллина-1, заболевание может стать более тяжелым.
Исследователи также провели патологоанатомическое исследование ткани аорты одной из кошек и обнаружили, что эластические волокна аорты были повреждены и разорваны. Это гистологическое изменение согласуется с дегенеративными изменениями в среднем слое аорты из-за нарушения функции фибриллина-1 при синдроме Марфана у человека, что еще раз подтверждает мнение о том, что две кошки страдают синдромом Марфана на уровне структуры ткани.
Кроме того, исследователи не обнаружили один и тот же вариант FBN1 в контрольной группе из более чем 1000 кошек, что еще больше повышает вероятность связи между вариантом гена и аномальными проявлениями у двух кошек.
Это исследование проводилось под руководством Школы ветеринарной медицины Корнеллского университета и Института здоровья животных Бейкера и было завершено в сотрудничестве с Гентским университетом в Бельгии, Пенсильванским университетом и Медицинским центром животных Шварцмана в Нью-Йорке. Исследовательская группа объединила ветеринарное клиническое обследование, визуализацию и гистопатологический анализ, а также полногеномное секвенирование, чтобы подтвердить аномальные проявления и генетическую основу двух кошек на нескольких уровнях.
Исследователи говорят, что это открытие может помочь ветеринарам выявить подобные случаи, которые могут возникнуть в будущем. Ранее, поскольку никогда не было четко зарегистрированного случая синдрома Марфана у кошек, не существовало зрелой диагностической основы синдрома Марфана у кошек, на которую можно было бы ссылаться, когда ветеринары обнаруживали такие симптомы, как аномально длинные конечности, вывих хрусталика и расширение аорты.
При подтверждении этого случая ветеринары могут рассмотреть возможность проведения тестирования на ген FBN1, если обнаружат подобную комбинацию симптомов в будущем, тем самым повышая точность диагностики. Исследователи также полагают, что эти результаты могут послужить основой для разработки инструментов генетического тестирования кошек в будущем.
Случаи этих двух кошек также имеют определенную ценность для сравнительного медицинского исследования. Синдром Марфана изучается на людях уже давно, но случаи у животных, которые возникают естественным путем и имеют характеристики, очень похожие на заболевание человека, встречаются редко. Таким образом, Гэри и Шэгги могут стать важными природными моделями животных для изучения функции гена FBN1 и заболеваний соединительной ткани.
Что особенно примечательно, так это то, что две кошки, несущие две аномальные копии FBN1, все еще способны дожить до взрослой жизни, что дает ученым новые возможности для изучения различных степеней снижения функции FBN1. Исследователи могут также наблюдать, в какой степени снижается функция генов, прежде чем начинают проявляться аномалии в таких разнообразных системах, как глаза, кости и аорта.
В настоящее время эти исследования в основном подтверждают клинические проявления и генетические механизмы заболевания и не означают, что могут быть разработаны соответствующие новые методы лечения синдрома Марфана у кошек или людей. Исследователи полагают, что в будущем необходимы дополнительные тематические и экспериментальные исследования, чтобы лучше понять, как аномалии FBN1 влияют на организм кошки и в какой степени существует биологическое сходство между этим случаем у кошек и синдромом Марфана у человека.
Для Гэри и Шэгги необычно длинные конечности изначально были всего лишь косметической причудой, но дальнейшее обследование выявило генетическое заболевание, затрагивающее глаза, аорту и соединительную ткань по всему телу. Это исследование не только впервые подтвердило синдром Марфана у домашних кошек на молекулярном уровне, но и продемонстрировало, что сочетание клинических наблюдений за отдельными домашними животными и современного генетического секвенирования позволяет обнаружить генетические заболевания, которые ранее никогда не регистрировались в области медицины и ветеринарии.
Комментарии