Аннотация:
26 августа в Чэнду, Сычуань, завершилась Вторая Азиатская конференция по ксенотрансплантации. Около 150 экспертов и ученых из Китая, США, Южной Кореи, Японии и других стран обсудили такие ключевые вопросы, как иммунное отторжение, редактирование генов и клинический перевод.
"По уровню ксенотрансплантации Китай должен быть в числе первых в мире."
Об этом сообщил Пан Дэнкэ, сопредседатель конференции и председатель Chengdu Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd. (далее именуемая «Zhongke Aoge»).
Только в марте этого года Доу Кэфэн, академик Китайской академии наук, возглавил команду из больницы Сицзин Медицинского университета ВВС для проведения
исследования «Трансплантация свиной печени человеку, чтобы преодолеть барьеры на пути межвидовой трансплантации органов», которое было выбрано в качестве одного из «Десяти лучших достижений китайской науки» в 2025 году. Это исследование впервые привело к крупному клиническому прорыву в трансплантации свиной печени человеку.
Академик Доу Кэфэн и профессор Тао Кайшань из больницы Сицзин провели операцию.
За этими важными событиями стоит мрачная реальность: около 300 000 пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности в моей стране ежегодно нуждаются в срочной трансплантации печени, но только около 10 000 человек ждут подходящего источника печени; более 1,3 миллиона пациентов с заболеванием почек нуждаются в диализе, и подавляющее большинство из них не смогут ждать подходящей почки на протяжении всей своей жизни.
Ксеногенная трансплантация открывает новые возможности для решения проблемы нехватки органов.
Постепенно выстраивайте полную технологическую цепочку
Ксенотрансплантация — передовая медицинская технология трансплантации органов животных в организм человека. Этот путь с самого начала сопровождался непрерывными неудачами.
Самые ранние клинические попытки ксенотрансплантации относятся к прошлому веку.
В 1964 году американский врач Кейт пересадил почку шимпанзе пациенту с почечной недостаточностью. После операции пациент вернулся к работе учителем, но прожил 9 месяцев из-за внезапного электролитного дисбаланса. В 1984 году американский врач Бэйли пересадил сердце павиана девочке, страдающей врожденным пороком сердца. У малышки на 16-й день после операции произошло повреждение миокарда, но она прожила 21 день. В 1992 году американский врач Стазер попытался пересадить печень павиана пациенту с молниеносной печеночной недостаточностью. В конечном итоге пациент прожил 70 дней и умер от сложной инфекции.В то время учёные возлагали надежды на шимпанзе, бабуинов и других приматов — они являются ближайшими родственниками человека и обладают наиболее близкими функциями органов. Однако последовательные неудачи ранних клинических испытаний в сочетании с практическими проблемами, такими как этические противоречия приматов, трудности крупномасштабного разведения и риск зоонозных заболеваний, сделали этот путь все уже и уже.
Пан Дэнке уже более 20 лет активно занимается ксенотрансплантацией свиней-доноров. Он заявил журналистам: "Приматы и люди слишком тесно связаны, но существует высокий риск перекрестного заражения эндогенными вирусами. Это одна из причин, почему академическое сообщество наконец отказалось от шимпанзе и бабуинов в качестве доноров".
Медицинские свиньи в Центре разведения медицинских донорских свиней DPF.
Впоследствии ученые нацелились на свиней. Это животное, органы которого по размерам близки к человеческим, быстро размножаются и имеют низкий риск межвидовой передачи возбудителей, получило международное признание как лучший источник ксеногенных органов.
В 2002 году родилась первая в мире свинья с отредактированным геномом, нокаутирующим ключевой гетерологичный антиген (GTKO), и ученые, наконец, нашли ключ к преодолению острого отторжения.
Но технологические прорывы не равны клиническим прорывам.
Чтобы безопасно пересадить органы от генно-отредактированной свиньи человеку, необходимо ответить на ряд вопросов, таких как иммунное отторжение, нарушения свертываемости крови и вирусная инфекция.
Ответы на эти вопросы можно найти только постепенно, путем повторных проб и ошибок в экспериментах на животных.Научно-исследовательский коллектив нашей страны начал напряженную работу в конце прошлого века.
Команда профессора Чэнь Гана из Института трансплантации органов больницы Тунцзи Хуачжунского университета науки и технологий участвовала в исследованиях ксенотрансплантации еще в 1999 году. В 2019 году команда использовала новый тип генно-отредактированной свиньи, чтобы возобновить эксперимент, но в течение длительного времени ей не удавалось преодолеть узкое место в одном месяце выживания пересаженных почек. «Мы пережили слишком много неудач». Чэнь Ган сказал откровенно. Именно многочисленные неудачи позволили команде выявить основную суть: они обнаружили, что домашние свиньи, выращиваемые традиционным способом, обычно являются переносчиками цитомегаловируса свиней. Вирус не вызывает никаких симптомов у свиней, но, попадая в организм человека при трансплантации органов, он значительно ускоряет реакцию отторжения, подобно тому, как зажигается спичка рядом с пороховой бочкой. Это ключевое открытие стало ключом к выходу из тупика. Команда немедленно разработала свиней, отрицательных по цитомегаловирусу, с отредактированными генами, чтобы блокировать риск заражения от источника.
В ноябре 2025 года команда Чэнь Гана объявила, что генно-отредактированные почки свиньи хорошо функционируют у макак и живут более года.
Команда профессора Чэнь Гана (первый справа) из Института трансплантации органов больницы Тунцзи, Медицинского колледжа Тунцзи, Университета науки и технологий Хуачжун.
Если при трансплантации почки диализ по-прежнему является «запасным вариантом», и пациенты все еще могут полагаться на диализ для поддержания своей жизни, даже если они не могут дождаться источника почки, то трансплантация печени почти не имеет отступления. «Печень отвечает за сотни функций, таких как обмен веществ, детоксикация, синтез белка и секреция желчи. Это заслуженная «химическая фабрика» человеческого организма». Объяснил Ван Линь, заведующий отделением хирургии гепатобилиарной системы, поджелудочной железы и селезенки больницы Сицзин. Благодаря этому
ксеногенная трансплантация печени признана «Святым Граалем» в области трансплантологии, а также представляет собой непреодолимую трудность для исследователей всего мира.
Команда Доу Кэфэна решила принять вызов. В мае 2013 года в больнице Сицзин команда Доу Кэфэна совместно с Пекинским научно-исследовательским институтом животноводства и Сычуаньским экспериментальным научно-исследовательским институтом животных пересадила обезьяне часть печени трансгенной свиньи GTKO. В ходе операции команда удалила селезенку обезьяны и поместила в освободившееся пространство ямки селезенки печень свиньи - это оригинальный метод команды по вспомогательной трансплантации печени из ямки селезенки.
Успех этой операции открыл первую дверь к ксеногенной трансплантации печени в Азии.
За последние почти десять лет Доу Кэфэн руководил командой от одного органа к нескольким органам, от печени к сердцу, почкам, роговице и костям, неоднократно практикуясь и постоянно совершенствуясь. В марте 2024 года они достигли важного прорыва и успешно трансплантировали печень свиньи с отредактированными шестью генами пациенту со смертью мозга. Эта особая печень нормально работала в организме человека в течение 10 дней, выделяя желчь и синтезируя белки без какого-либо явного иммунного отторжения.
От обезьян до человека этот шаг имеет огромное значение.На протяжении более десяти лет
множество основных команд моей страны работали отдельно, дополняя друг друга, и постепенно выстроили полную технологическую цепочку ксенотрансплантации.
От хирургических инноваций до удаления вируса, от разведения доноров до клинической трансформации — мозаика ксенотрансплантации в Китае постепенно раскладывается на свои места, и постепенно разворачивается полная картина.От «можно сделать» до «полезно» еще далеко.
С приближением 2025 года темпы прорывов в области ксенотрансплантации в Китае значительно ускорились. В настоящее время во всем мире завершено более 20 случаев трансплантации человеку крупных органов свиней, включая четыре основных органа: сердце, почки, печень и легкие. Уровень исследований в Китае и США является одним из лучших в мире.
В марте прошлого года команда Доу Кэфэна пересадила генно-отредактированную свиную почку 69-летнему пациенту с терминальной стадией почечной недостаточности — это первая ксеногенная трансплантация почки от живого донора в Азии и пятая в мире. До ноября почку свиньи удаляли после работы в течение 261 дня, что стало рекордом второй по длине свиной почки в мире, выжившей в организме человека. Эта свиная почка не только «выжила» в живом организме человека, но и фактически «работала».
В том же году команда Первой дочерней больницы Медицинского университета Гуанчжоу трансплантировала левое легкое свиньи пациенту со смертью мозга. Пересаженное легкое сохраняло функции вентиляции и газообмена в течение девяти дней, что стало первой в мире ксеногенной трансплантацией легких.
Благодаря постоянным технологическим прорывам постепенно становится понятным полный набор технологических путей ксенотрансплантации, отвечающих клиническим потребностям моей страны.
Однако от «можно сделать» до «полезно» еще далеко.
Это расстояние отражается в трёх технических проблемах:
Иммунное отторжение, нарушения свертываемости крови и межвидовая инфекция. Любого одного шага достаточно, чтобы вся операция провалилась.
Иммунное отторжение — первое препятствие, стоящее на пути ксенотрансплантации.
Иммунная система человека подобна высокобоевой «армии». Любое постороннее вещество будет признано «злоумышленником» и подвергнуто жестокому нападению. Многоуровневые иммунные атаки могут вызвать полный некроз пересаженных органов за считанные минуты. Даже если гены свиньи, наиболее вероятно вызывающие тяжелое отторжение, будут удалены посредством редактирования генов, все еще остается большое количество неизвестных антигенов, которые могут вызвать иммунные атаки. При первой в мире трансплантации сердца свиньи с отредактированными генами, проведенной в 2022 году, основной причиной органной недостаточности стало отторжение, опосредованное антителами.Нарушения свертываемости крови — второе препятствие, которое необходимо преодолеть.
После попадания органов свиньи в организм человека возникает тромботическая микроангиопатия и чахоточная коагулопатия, вызывающие смертельное кровотечение или тромбоз. Даже если заранее устранить существующие в организме человека анти-свиные антитела, полностью избежать возникновения нарушений свертываемости крови невозможно.Межвидовая вирусная инфекция является давней проблемой безопасности.
Научно-исследовательское сообщество обеспокоено тем, что скрытые эндогенные ретровирусы в геноме свиньи будут «активированы» после трансплантации и затем передадутся человеку. В настоящее время существует два основных метода реагирования: один заключается в проверке племенных свиней, которые вообще не являются носителями активных вирусов, чтобы исключить риски, исходящие от источника; другой — напрямую инактивировать фрагменты вируса с помощью технологии редактирования генов, чтобы лишить их способности заражать. Цель — обеспечить «нулевое заражение».Даже если три вышеупомянутые трудности будут преодолены одна за другой, долгосрочная выживаемость все еще неизвестна.
На данный момент самый длительный рекорд выживаемости в мире измеряется месяцами, а клинические потребности измеряются годами.
Такие проблемы, как хроническое отторжение и снижение функции органов, еще не полностью решены и все еще требуют повторных испытаний и оптимизации.Кроме того,
существуют также когнитивные и этические трудности.
Доу Кэфэн вспоминал: «Когда я впервые предложил идею ксенотрансплантации более 20 лет назад, моим коллегам вообще было трудно с этим согласиться. Они все говорили, как можно использовать свиную печень у людей?» Когда команда подала заявку на национальный научно-исследовательский проект, эксперты-эксперты, как правило, не признавали осуществимость ксенотрансплантации и прямо заявляли, что цели исследования не могут быть реализованы. «Исследование ксенотрансплантации чрезвычайно сложно и является экстремальным испытанием для исследователей как физически, так и морально». Доу Кэфэн однажды написал в своем дневнике.
Доу Кэфэн, академик Китайской академии наук, показывает журналистам свой дневник. Фото репортера Science and Technology Daily Ван Юханя
Данные опроса показывают, что от 70 до 80% пациентов с заболеваниями почек готовы сделать трансплантацию свиных почек, но общий уровень согласия среди обычных людей составляет менее 60%. Существует значительный когнитивный разрыв между срочностью пациентов и общественными колебаниями. Как построить мост между научными фактами и общественным мнением — это социальная проблема, с которой придется столкнуться, когда ксенотрансплантация перейдет в клиническое применение.
Недостатки систем и стандартов также заметны.
В настоящее время соответствующие национальные ведомства официально не одобрили клинические испытания ксенотрансплантации. Все операции по ксенотрансплантации в Китае могут проводиться только во имя «сострадательного использования», и отсутствуют унифицированные рабочие спецификации и стандарты тестирования доноров. «Только благодаря тесному сотрудничеству между университетами, больницами и компаниями, занимающимися биологическим культивированием, передовые технологии смогут по-настоящему принести пользу миллионам пациентов», — сказал Пан Дэнке.Оставить независимый и контролируемый путь инноваций
Столкнувшись со многими трудностями, китайские учёные никогда не останавливались. Формирование «Китайского плана» не было достигнуто в одночасье, а представляло собой систематический проект, построенный шаг за шагом посредством технологических прорывов в выборе доноров, хирургических процедурах, иммунной регуляции, переходном лечении и других аспектах.
При отборе и разведении свиней-доноров моя страна пошла по локализованному пути, который отличается от Европы и США.
Крупных белых свиней обычно используют в качестве доноров в зарубежных странах из-за их зрелой системы животноводства и зависимости от ранних технологических путей. Однако цена заключается в том, что для контроля размера органов необходимо редактировать дополнительные гены роста. Широкое использование мини-свиней в моей стране основано на «адаптации мер к местным условиям» — использовании уникальных китайских ресурсов мини-свиней для естественного решения проблемы соответствия размеров органов. Он также имеет множество преимуществ, таких как устойчивость к инбридингу, отрицательный результат PERV-C и низкая экспрессия sLAIR-1, что позволяет редактированию генов сосредоточиться на более важных аспектах, таких как иммунное отторжение и биобезопасность. Пан Дэнке сказал: «Свиньи Бама с отредактированными шестью генами, выращенные в моей стране, также могут быть разведены естественным путем, обеспечивая стабильное массовое производство и значительно снижая затраты на разведение».
Центр разведения медицинских донорских свиней DPF.
Пань Дэнке представил:
Чтобы обеспечить качество кормления, существуют чрезвычайно строгие стандарты плотности кормления и контроля патогенных микроорганизмов.
Свиньи с отредактированными генами, соответствующие стандартам, будут поступать в сверхчистый центр разведения свиней-доноров DPF (Designated Pathogen Free) для кормления и наблюдения. «Окружающая среда DPF имеет строгие стандарты.Медицинские свиньи будут выращиваться в сверхчистой среде. Воздух и питьевая вода должны фильтроваться и очищаться, а корма должны быть облучены в соответствии с международными стандартами».
Панденко сказал, что это сделано для того, чтобы свиньи-доноры не несут в себе никакой скрытой опасности, которая может вызвать отторжение или инфекцию, когда они покинут фабрику.Что касается хирургических процедур, два набора оригинальных процедур, выполненных командой Доу Кэфэна и командой Сунь Сюёна из Второй дочерней больницы Медицинского университета Гуанси, позволили преодолеть основные болевые точки трансплантации печени и трансплантации нескольких органов соответственно. Первая является первой вспомогательной трансплантацией печени, которая сохраняет аутологичную печень пациента, полностью обеспечивая кровоснабжение пересаженной печени свиньи и снижая хирургические риски; последний самостоятельно разрабатывает технологию комбинированной трансплантации с одним разрезом, которая позволяет одновременно выполнить in-situ имплантацию печени и двусторонних почек всего с одной раной, что значительно упрощает сложный процесс трансплантации нескольких органов.
Профессор Чэнь Ган (первый справа) из Института трансплантации органов больницы Тунцзи, входящей в состав Медицинского колледжа Тунцзи Хуачжунского университета науки и технологий, и его команда проводят операцию.
В ответ на самую большую проблему послеоперационного иммунного отторжения команда Доу Кэфэна нашла баланс между подавлением иммунной атаки и предотвращением послеоперационной инфекции, а также одновременно контролировала активацию комплемента, клеточные и гуморальные множественные иммунные реакции и сформировала стандартизированный процесс послеоперационного мониторинга. Команда Чэнь Гана применила другой подход и разработала технологию мониторинга концентрации лекарств in vivo в реальном времени для достижения персонализированной и точной доставки лекарств. Например,
первый предоставляет набор «стандартных ответов», подходящих для большинства пациентов; последний обеспечивает «индивидуальный план», адаптированный к конкретной ситуации каждого пациента.
Они дополняют друг друга и вместе образуют полный набор инструментов для послеоперационного ведения.Кроме того, команда Доу Кэфэна также исследовала очень перспективный путь переходного лечения. В феврале этого года команда провела экстракорпоральную перфузионную терапию генно-отредактированной печени свиньи: кровь пациентов с печеночной недостаточностью извлекалась из организма и протекала через отредактированную in vitro печень свиньи для завершения метаболизма токсинов, помогая постепенно восстановить поврежденную собственную печень пациента. Этот подход не требует хирургического вмешательства или пожизненного приема иммунодепрессантов и дает пациентам ценное время.
Основываясь на вышеизложенном, Ван Линь считает, что клиническая трансформация ксенотрансплантации будет продвигаться поэтапно:
Ксенотрансплантация кожи широко применяется, а трансплантация почки имеет широкие перспективы развития. Экстракорпоральная перфузия, менее инвазивная и пригодная для неотложной помощи, может стать первым популярным направлением применения в области заболеваний печени.
Основываясь на анализе клинических потребностей, Чэнь Ган сказал: «Ксеногенные органы могут быть популяризированы только в том случае, если они стабильно выживут в течение одного года. Если средний период выживаемости достигнет трех лет в будущем, ксенотрансплантация может стать рутинным вариантом лечения».
Профессор Ван Линь (второй справа) из больницы Сицзин проводит операцию на брюшной аорте и нижней полой вене на свободных рецепторах.
Спецификации вспомогательных систем также совершенствуются одновременно. 1 мая текущего года официально вступило в силу «Положение о проведении клинических исследований и клиническом трансформационном применении новых биомедицинских технологий», одновременно вступили в силу сопутствующие ему «Методические указания по регистрации клинических исследований новых технологий для ксенотрансплантации». Это первый национальный нормативный акт в Китае, охватывающий всю цепочку ксенотрансплантации. В нем четко очерчены основные требования, такие как проверка донорских свиней, контроль качества трансплантационной продукции и полный набор стандартов для клинических исследований, заполняя давний пробел в надзоре за отраслью.
Внедрение правил означает, что ксенотрансплантация официально вступила в новую стадию «правил и положений» по сравнению с «научными исследованиями и исследованиями».
Как можно улучшить эту технологию в будущем?
Доу Кэфэн выразил надежду, что страна будет уделять больше внимания на стратегическом уровне, поддерживать привилегированные подразделения в создании исследовательских платформ и концентрироваться на ключевых технологиях, таких как редактирование нескольких генов, индукция иммунной толерантности и долгосрочное сохранение органов. Что касается надзора, создан механизм межведомственной координации для реализации управления отслеживанием всего процесса от редактирования генов, разведения, транспортировки до трансплантации и последующего наблюдения. С точки зрения стратегии клинического продвижения приоритет отдается прорывам в сценарии «промежуточного лечения» — использованию свиной печени для поддержания жизни пациентов с острой печеночной недостаточностью до тех пор, пока не будут найдены человеческие органы, или для помощи пациентам, которые не могут сразу получить донора, чтобы пережить опасный период. Это позволит не только накопить опыт, но и снизить первоначальные риски. В то же время можно одновременно продвигать трансплантацию ксеногенной роговицы, кожи, островков поджелудочной железы и других низкоиммуногенных тканей для удовлетворения разнообразных медицинских потребностей.
В целях стандартизации разработки Ван Чанси, директор отделения трансплантации почек Первой дочерней больницы Университета Сунь Ятсена и председатель отделения трансплантационных технологий Китайской медицинской и биотехнологической ассоциации, предложил: «Для ксеногенной трансплантации необходимо установить более строгий и полный процесс проверки, чтобы полностью защитить право субъекта на осознанный и добровольный выбор, и в то же время он оснащен долгосрочным последующим мониторингом». механизм для дальнейшего отслеживания потенциальных рисков межвидовой инфекции."
Как далеко лежит путь к ксенотрансплантации? Никто не может дать однозначный ответ. Однако на протяжении многих лет отечественные научные исследователи неоднократно пытались и совершали ошибки, чтобы преодолеть множество проблем, таких как иммунитет, коагуляция, межвидовые вирусы и технология редактирования генов, и создали полностью независимое и контролируемое «китайское решение» для ксенотрансплантации. В будущем будет еще больше прорывов.
«Печень, сердце, почки, кожа, кости, мышцы, роговица и т. д. свиньи могут внести большой вклад в лечение человека. Однако это требует дальнейших углубленных исследований». Сказал Доу Кэфэн.
Конечная цель ксенотрансплантации — не сотворить чудо, а дать каждому пациенту, ожидающему трансплантации органа, шанс на жизнь.
Комментарии