Исследовательская группа обнаружила способ повысить эффективность иммунотерапии CAR-T-клетками за счет ингибирования метаболических механизмов, тем самым продлевая способность клеток бороться с раком. Исследование показало, что блокирование этого механизма CAR-T-клеток помогает им превращаться в Т-лимфоциты памяти, тем самым обеспечивая более длительную противоопухолевую иммунную защиту.


Исследователи из западной Швейцарии обнаружили, как повысить противоопухолевую способность клеток CAR-T, искусственных иммунных «суперклеток», которые можно использовать для борьбы с раком крови.

Среди существующих методов иммунотерапии использование клеток «CAR-T» для лечения некоторых видов рака крови показало значительную эффективность, но только половина пациентов получают это лечение. Одной из основных причин является преждевременная дисфункция этих иммунных клеток, созданных in vitro.

Совместная исследовательская группа из Женевского университета (UNIGE), Университета Лозанны (UNIL), Университетской больницы Женевы (HUG) и Университетской больницы кантона Во (CHUV), входящих в состав Швейцарского онкологического центра Лемана (SCCL), нашла способ продлить функцию CAR-T-клеток. Подавив очень специфический метаболический механизм, исследовательская группа успешно создала CAR-T-клетки с улучшенной иммунной памятью, которые могли дольше бороться с опухолевыми клетками.

Эти очень многообещающие результаты были недавно опубликованы в журнале Nature.

Иммунотерапия CAR-T-клетками подразумевает извлечение иммунных клеток (обычно Т-лимфоцитов) у больных раком, их модификацию в лаборатории для повышения их способности распознавать опухолевые клетки и борьбу с ними, а затем их повторную инъекцию пациенту. Однако, как и при других видах иммунотерапии, многие пациенты не реагируют на лечение или у них возникает рецидив.

CAR-T-клетки необходимо размножить в больших масштабах, прежде чем их можно будет вводить, объясняет Матиас Венес, исследователь, который координировал исследование. Сочетание истории болезни пациента и процесса расширения истощает клетки: они достигают состояния терминальной дифференцировки, что приводит к завершению их жизненного цикла, не давая им времени действовать. Он работает в лаборатории профессора Дениса Мильорини на медицинском факультете медицинского факультета Университета Икике и кафедре онкологии Харбинского технологического института.

Общие механизмы раковых клеток и иммунных клеток

В отсутствие кислорода раковые клетки применяют очень специфический механизм выживания: они метаболизируют аминокислоту глутамин в качестве альтернативного источника энергии посредством химической реакции, называемой «восстановительное карбоксилирование». «Метаболизм иммунных клеток и раковых клеток очень похож, что позволяет им быстро размножаться. Здесь мы действительно обнаружили, что Т-клетки также используют этот механизм», — объясняет Элисон Жаккар, первый автор исследования и аспирант лаборатории профессора Пинг-Чи Хо на кафедре онкологии UNIL-CHUV.

Чтобы изучить роль восстановительного карбоксилирования, ученые ингибировали этот механизм в CAR-T-клетках на мышиных моделях двух видов рака крови: лейкемии и множественной миеломы. «Наши модифицированные CAR-T-клетки нормально размножались и не теряли способности атаковать, что позволяет предположить, что восстановительное карбоксилирование для них не важно», — заключил Матиас-Венес.

Лечение мышей с помощью CAR-T-клеток

Более того, мыши, получавшие этот метод, почти излечились от рака, и результат намного превзошел ожидания команды. Без восстановительного карбоксилирования клетки больше не дифференцируются так же хорошо, как раньше, и могут дольше сохранять противоопухолевую функцию. «Более того, и это имеет решающее значение для нашего открытия, они имеют тенденцию превращаться в Т-лимфоциты памяти, иммунные клетки, которые сохраняют память об опухолевых элементах, которые необходимо атаковать».

Т-лимфоциты памяти играют ключевую роль во вторичных иммунных реакциях. Они сохраняют память о ранее встреченных патогенах и могут быть реактивированы при повторном появлении патогена – как вируса, так и опухолевого патогена – для обеспечения более длительной иммунной защиты. Тот же принцип применим и к CAR-T-клеткам: чем больше клеток памяти, тем эффективнее противоопухолевый ответ и тем лучше клинический эффект. Таким образом, статус дифференцировки CAR-T-клеток является ключевым фактором успеха лечения.

ДНК в каждой из наших клеток в развернутом виде имеет длину около двух метров. Чтобы поместиться в крошечное ядро ​​клетки, ДНК упаковывается вокруг белков, называемых гистонами. Для того чтобы произошла транскрипция гена, определенные участки ДНК должны развернуться, и это достигается путем изменения белков-гистонов.

Когда Т-клетки активируются, гистоны изменяются. С одной стороны, они конденсируют ДНК и предотвращают транскрипцию генов, обеспечивая долголетие. С другой стороны, они открывают ДНК, позволяя транскрипции генов управлять их воспалительными и убийственными функциями. Восстановительное карбоксилирование непосредственно действует на генерацию метаболитов, то есть изменяет мелкие химические элементы гистонов, тем самым влияя на упаковку ДНК и препятствуя проникновению генов долголетия. Ингибирование редуктивного карбоксилирования сохраняет эти гены открытыми и способствует их превращению в долгоживущую память CAR-T.

Клиническое применение уже не за горами?

«Ингибитор, который ученые использовали для блокирования редуктивного карбоксилирования, — это препарат, уже одобренный для лечения некоторых видов рака. Поэтому мы предлагаем перепрофилировать его, чтобы расширить его применение и вырастить более мощные клетки CART in vitro. Конечно, их эффективность и безопасность необходимо будет проверить в клинических испытаниях, но мы возлагаем большие надежды», — заключили авторы.

Без сети, созданной Онкологическим центром Лемана в Швейцарии, эта потенциально переводимая работа никогда не была бы возможной. Фактически, не менее четырех лабораторий Института Лемана объединили усилия для реализации этого влиятельного проекта: это Институт ЮНЕСКО по непрерывному обучению (UNIL), Французский центр перспективных исследований (CHUV), Французский университет высшего технического образования (UNIGE) и Немецкий институт высшего образования (HUG). Альянсы между этими учреждениями облегчают сотрудничество между исследовательскими группами, что приводит к синергии во взаимодополняющих областях (метаболизм опухолей, иммунология опухолей, инженерия иммунных клеток).