Инновационные лекарства Китая добились еще одного успеха в «глобальном выходе». 13 ноября по местному времени в США компания Legend Biotech (LEGN.US) объявила, что ее дочерняя компания Legend Biotech Ireland Ltd. и швейцарский фармацевтический гигант Novartis (NVS.US) заключили соглашение о терапии Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR-T), которая специально нацелена на DLL3. Франция подписала эксклюзивное глобальное лицензионное соглашение, предоставляющее Novartis глобальные эксклюзивные права на разработку, производство и коммерциализацию клеточной терапии, включая аутологичную терапию CAR-T LB2102 (NCT05680922), а Novartis Antigens будет использовать свою платформу T-Charge для своего производства.
По соглашению Legend получит авансовый платеж в размере 100 миллионов долларов США и имеет право на получение до 1,01 миллиарда долларов США в виде клинических, нормативных и коммерческих поэтапных платежей, а также многоуровневых роялти, в результате чего общая стоимость сделки составит 1,11 миллиарда долларов США.
В соответствии с лицензионным соглашением Legend проведет I фазу клинических испытаний LB2102 в США, а Novartis проведет все остальные разработки лицензионных продуктов.
Заявка на новое исследуемое лекарство (IND) для LB2102 была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2022 году для лечения мелкоклеточного рака легких на обширной стадии и крупноклеточного нейроэндокринного рака. В 2023 году FDA США присвоило этому продукту статус «Орфанный препарат».
CAR-T — это новый тип прецизионной таргетной терапии. Это означает, что после того, как Т-клетки извлечены из организма пациента, технология генной инженерии используется in vitro для переноса вируса, содержащего химерный антигенный рецептор, который распознает опухоли и активирует Т-клетки в Т-клетки через вектор, превращая их в CAR-T-клетки. После амплификации их повторно вводят в организм пациента для эффективного и быстрого выявления и точного уничтожения больных клеток, тем самым достигая цели лечения заболевания и восстановления здоровья пациента.
В 2008 году Институт онкологии Фреда Хатчисона впервые применил CAR-T-клетки для лечения В-клеточной лимфомы, доказав безопасность этого метода. Всего за десять лет эта высоко персонализированная и точная терапия быстро стала звездой терапии в мире лечения рака.
В 2017 году Kymriah компании Novartis стала первым препаратом CAR-T-клеточной терапии, одобренным для продажи. С тех пор коммерциализация CAR-T-клеточной терапии ускорилась. На данный момент во всем мире одобрено около 10 методов лечения CAR-T-клетками. В конце февраля 2022 года Carvykti (cilta-cel), первый продукт компаний Legend Biotech и Johnson & Johnson (JNJ.US), был одобрен для продажи FDA США, что стало знаковым событием для выхода китайских инновационных лекарств за границу.
Frost & Sullivan прогнозирует, что с точки зрения объема продаж мировой рынок CAR-T быстро вырос с 10 миллионов долларов США в 2017 году до 1,1 миллиарда долларов США в 2020 году, а объем продаж на мировом рынке клеточной терапии CAR-T, как ожидается, достигнет 21,8 миллиарда долларов США в 2030 году.
Однако по мере усиления конкуренции ситуация в отрасли CAR-T также постепенно меняется.
Тенденция продаж самой ранней Кимрии, представленной на рынке, снизилась. Данные финансового отчета показывают, что в 2022 году выручка Kymriah составила 536 миллионов долларов США, что на 9% меньше, чем в прошлом году; За первые три квартала 2023 года выручка от продаж Kymriah достигла 388 миллионов долларов США, что также является небольшим снижением по сравнению с 397 миллионами долларов США за тот же период 2022 года.
В настоящее время самым высоким уровнем продаж в мире является клеточная терапия CAR-T Yescarta от компании Gilead (GILD.US), продажи которой за первые три квартала этого года достигли 1,13 миллиарда долларов США.
Продажи Carvykti, восходящей звезды на трассе CAR-T, также быстро растут. Согласно данным, предоставленным партнером Johnson & Johnson, совокупный объем продаж Carvykti за первые три квартала этого года достиг 341 миллиона долларов США.
Чтобы снова одержать верх на следующем этапе отраслевых рейтингов, Novartis активизирует усилия по углублению исследований и разработок CAR-T. Внедрение клеточной терапии CAR-T, нацеленной на DLL3, — не первый раз, когда Legend Biotech сотрудничает с Novartis.
В апреле 2023 года компания Legend Biotech объявила, что подписала соглашения с Johnson & Johnson и Novartis о передаче технологий, производстве и клинических поставках продукта CAR-T и продолжит наращивать производство CAR-T. Согласно соглашению, Legend Biotech и Johnson & Johnson инициируют необходимые мероприятия по передаче технологий совместно с Novartis, чтобы Novartis могла внедрить производственный процесс Carvykti.
Вышеупомянутая платформа T-charge является краеугольным камнем следующего этапа разработки Novartis в области CAR-T.
На 63-й конференции Американского гематологического общества (ASH) в 2021 году дебютировала платформа T-charge. Novartis также объявила о первых результатах клинических испытаний фазы 1 двух методов лечения CAR-T-клеток, разработанных на основе этой платформы, а именно YTB323 (анти-CD19) и PHE885 (анти-BCMA).
Компания Legend Biotech сообщила Times Finance, что платформа Novartis T-Charge представляет собой платформу для производства клеточной терапии CAR-T следующего поколения, предназначенную для поддержания стволовости Т-клеток и содействия размножению CAR-T-клеток в организме. Платформа T-Charge предназначена для уменьшения необходимости длительного культивирования in vitro, позволяя Т-клеткам иметь больший пролиферативный потенциал и уменьшать истощение Т-клеток.
Традиционный цикл подготовки CAR-T-клеток занимает 2-4 недели, но платформа T-Charge может завершить производство CAR-T-клеток менее чем за 2 дня, которые могут подвергаться значительной пролиферации после введения пациенту. Кроме того, доза инфузии, необходимая для продуктов CAR-T-клеток, разработанных с помощью платформы T-Charge, составляет всего 1/10–1/50 от существующих продуктов CAR-T-клеток.
После завершения сотрудничества с Novartis LB2102 станет первым случаем, когда Novartis применит платформу T-Charge к кандидату на клеточную терапию, нацеленному на солидные опухоли.
В настоящее время одобренными показаниями для CAR-T-клеточной терапии являются преимущественно гематологические опухоли. Человек, занимающийся исследованиями и разработками в области иммуноклеточной терапии, однажды указал Times Finance, что солидные опухоли очень плотные, имеют сложное микроокружение, существует множество типов солидных опухолей и высокая гетерогенность целевой экспрессии, что создает проблемы для применения CAR-T в солидных опухолях.
DLL3 является членом семейства лигандов пути Notch, играет ключевую роль в передаче сигналов Notch и высоко экспрессируется при мелкоклеточном раке легкого. Данные Yaorongyun показывают, что в настоящее время во всем мире разрабатывается 17 препаратов, нацеленных на DLL3, включая моно/двойные антитела, ADC и CAR-T.
Мелкоклеточный рак легких составляет около 15-20% случаев рака легких. Для него характерен быстрый рост опухоли, при этом только около 1/3 пациентов при постановке диагноза находится в локализованной стадии, а 2/3 пациентов — в обширной стадии. Среднее время выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии составляет примерно от 16 до 22 месяцев, тогда как у пациентов с мелкоклеточным раком легкого распространенной стадии — всего 10 месяцев после лечения.
Доктор Гуовей Фанг, главный научный сотрудник и руководитель отдела развития бизнеса Legend Biotech, сказал: «Мы считаем, что LB2102 имеет инновационную конструкцию CAR и механизм защиты, которые могут повысить его противоопухолевую активность. Доклинические данные свидетельствуют о том, что аутологичный CAR-T может быть дифференцированным вариантом лечения для пациентов с мелкоклеточным раком легких. Уникальный потенциальный дизайн LB2102 в сочетании с платформой T-Charge может принести преобразующую пользу пациентам с мелкоклеточным раком легкого. рак».