Аннотация:
Исследователи из Северо-Западного университета и Калифорнийского университета в Санта-Барбаре обнаружили, что когда тау-белки образуют патологические волокна, они могут сначала связываться друг с другом через определенную область, стабилизированную молекулами воды, а затем постепенно завершать структурное сопоставление. Это исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, дает новые механизмы понимания того, как аномальные белки при тауопатиях, таких как болезнь Альцгеймера, «рекрутируют» нормальные тау-белки, а также указывает на потенциальную цель для вмешательства.
Белок Тау обычно участвует в поддержании внутренней структуры нервных клеток. Однако при тауопатиях, таких как болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция, тау может аномально сворачиваться и агрегироваться в волокна и нейрофибриллярные клубки. Существующие патологические волокна также могут служить «семенами» для привлечения новых молекул тау и побуждать их принимать аналогичные аномальные формы, позволяя агрегации продолжать расширяться. Исследовательская группа попыталась объяснить, как эти молекулы тау, которые сами по себе не имеют фиксированной структуры, могут точно выравниваться на конце волокна и расти вдоль исходной структуры.
Исследователи использовали ядерный магнитный резонанс, чтобы отслеживать изменения во фрагментах тау, когда они встречаются с существующими волокнами, в режиме реального времени, а также объединили моделирование молекулярной динамики для анализа молекул воды на поверхности волокон. Эксперимент был сосредоточен на сконструированном тау-фрагменте, состоящем из 19 аминокислот, охватывающем позиции с 295 по 313 и несущем мутацию P301L, связанную с заболеванием. Результаты показали, что гидрофобная область вблизи позиции 300 была предпочтительной точкой контакта: сначала здесь «припарковались» молекулы тау, а затем остальные молекулы тау постепенно сворачивались и внедрялись в существующие волокна. Исследователи описали этот процесс как «стыковку-фиксацию».
Молекулы воды вокруг этой горячей точки образуют динамичный и упорядоченный гидратный слой, окутывающий гидрофобные области, которые трудно совместимы с водой. Исследовательская группа считает, что когда приближается другая молекула тау, локальные молекулы воды выталкиваются, приводя две связывающие области в контакт и выравнивая их, что приводит к удлинению волокна. Другими словами, вода является не просто фоновой средой, но может участвовать в начальных этапах связывания патологической агрегации белков.
Чтобы проверить, является ли это положение критическим, исследователи провели маркировку различных частей тау-фрагмента с учетом особенностей сайта. После блокировки горячей точки агрегация, вызванная темплатом, была значительно нарушена, и образующиеся волокна стали короче; аналогичное лечение в других местах вдали от горячей точки имело гораздо меньший эффект. Полученные данные позволяют предположить, что разработка молекул, нацеленных на эту область связывания, может замедлить расширение аномальных тау-волокон или помочь разработать диагностические инструменты в будущем.
Однако эта работа в настоящее время представляет собой фундаментальное исследование и не доказывает, что блокировка этого сайта может предотвратить или вылечить болезнь Альцгеймера. В экспериментах в основном использовались короткие тау-фрагменты с мутациями и волокна, полученные in vitro, которые не были проверены на пациентах, животных моделях или клинических обработках. Всегда ли эта горячая точка одинакова при различных конформациях тау и различных заболеваниях тау-белка, еще предстоит подтвердить. Исследовательская группа заявила, что необходимо проверить, можно ли применить этот механизм к более полноценным тау-белкам, и выяснить, можно ли безопасно вмешаться в этот процесс в мозге.
Комментарии