Команда под руководством исследователей из Техасского университета в Остине обнаружила, что новый биоинспирированный препарат восстанавливает эффективность иммунных клеток в борьбе с раком. На мышиных моделях меланомы, рака мочевого пузыря, лейкемии и рака толстой кишки препарат замедлял рост опухоли, продлевал продолжительность жизни и улучшал эффективность иммунотерапии. Исследование, опубликованное в журнале Cancer Cell, может изменить судьбу многих больных раком.

Понимание делеций ДНК

Многие виды рака удаляют участок ДНК, называемый 9p21. Фактически, это наиболее распространенная делеция ДНК при всех видах рака, встречающаяся в 25–50% некоторых видов рака, таких как меланома, рак мочевого пузыря, мезотелиома и некоторые виды рака головного мозга. Ученым давно известно, что рак с делецией 9p21 означает, что пациенты имеют худший прогноз и устойчивы к иммунотерапии – стратегиям лечения, призванным усилить естественный иммунный ответ пациента на рак.

Эта делеция помогает раковым клеткам избежать обнаружения и разрушения иммунной системой, отчасти потому, что она побуждает раковые клетки выделять токсичное соединение под названием МТА, которое нарушает нормальную функцию иммунных клеток и снижает эффективность иммунотерапии.

Псевдоцветная сканирующая электронная микрофотография клетки плоскоклеточного рака полости рта (белый), атакованной двумя цитотоксическими Т-клетками (красный). Источник: Рита Елена Серда, Комплексный онкологический центр Дункана, Национальный институт рака, Медицинский колледж Бэйлора, Национальные институты здравоохранения.

Потенциал новых лекарств

«На животных моделях наш препарат снизил МТА до нормального уровня, и иммунная система перезагрузилась», — сказал Эверетт Стоун, доцент кафедры молекулярных биологических наук и доцент кафедры онкологии Медицинской школы Делла, возглавлявший исследование. «Мы видим больше Т-клеток вокруг опухоли, и они находятся в режиме атаки. Т-клетки являются важным типом иммунных клеток, подобно команде спецназа, способной идентифицировать опухолевые клетки и вводить в них большое количество ферментов, чтобы съесть опухоль изнутри».

Стоун предполагает использовать препарат в сочетании с иммунотерапией для повышения его эффективности.

Соавторами исследования являются Донжета Гьюка, бывший научный сотрудник UT, который сейчас является ученым в онкологической клинике Takeda, и Элио Адиб, бывший научный сотрудник Бригама и женской больницы и постдокторанта Института рака Дана-Фарбер, который сейчас проживает в Массачусетской больнице общего профиля имени Бригама.

Понять гены, на которые влияют делеции

Потеря 9p21 приводит к удалению некоторых ключевых генов в раковых клетках. Пара генов, которые производят регуляторы клеточного цикла, белки, которые поддерживают медленный, устойчивый рост и деление здоровых клеток, исчезли. Когда эти гены теряются, клетки могут расти бесконтрольно. Вот почему они вызывают рак. Также был удален ген «домашнего хозяйства», производящий фермент, расщепляющий токсин МТА. Стоун считает, что потеря этого гена дает раковым клеткам новую сверхсилу: способность деактивировать иммунную систему.

«Когда раковая клетка теряет эти два гена, она побеждает двух зайцев одним выстрелом», — сказал Стоун. «Он теряет тормоза, которые обычно не позволяют ему выйти из-под контроля. В то же время он обезоруживает полицейские силы организма. Таким образом, он становится более агрессивным и злокачественным раком».

Для создания потенциальных лекарств Стоун и его коллеги сначала использовали ферменты, естественным образом вырабатываемые организмом и помогающие расщеплять МТА, а затем добавили гибкие полимеры.

«Это уже очень хороший фермент, но нам необходимо оптимизировать его, чтобы он дольше сохранялся в организме», — сказал Стоун. «Если мы просто введем природный фермент, он выведется из организма в течение нескольких часов. У мышей наша модифицированная версия выживает в кровообращении в течение нескольких дней; у людей она выживает гораздо дольше».

Исследователи планируют провести дополнительные испытания на безопасность своего препарата под названием PEG-MTAP и ищут финансирование для его проведения в клинических испытаниях на людях.