Естественные клетки-киллеры (NK) — это тип лейкоцитов, которые играют жизненно важную роль в иммунной системе человека. Они специализируются на обнаружении и уничтожении инфицированных вирусом или раковых клеток. В отличие от других иммунных клеток, NK-клетки могут функционировать без предварительного контакта с клетками-мишенями, что делает их важной первой линией защиты от новых угроз.
Исследовательская группа под руководством профессора Тянь Чжигана и профессора Пэн Хуэя из Университета науки и технологий Китая (USTC) Китайской академии наук (CAS) в сотрудничестве с профессором Чжан Цзэминем из Пекинского университета выяснила изменения в естественных клетках-киллерах (NK) в различных типах рака и тканях. Они определили специфическую субпопуляцию NK-клеток, которые проявляют аномальные противоопухолевые функции и особенно процветают в микроокружении опухоли. Их результаты были недавно опубликованы в журнале Cell.
Названные в честь своей способности напрямую убивать раковые клетки, NK-клетки стали сильным конкурентом в иммунотерапии, демонстрируя превосходную эффективность при лечении рака крови. Однако гетерогенность NK-клеток с различными фенотипами и функциями в микроокружении разных тканей затрудняет их применение при лечении солидных опухолей.
На протяжении многих лет команды профессора Тиана и профессора Пэна изучали гетерогенность NK-клеток в разных тканях. В этом исследовании ученые собрали обширный набор данных транскриптома отдельных клеток, охватывающий 24 типа рака, включая в общей сложности 1223 образца от 716 пациентов и 47 здоровых людей. Впервые они идентифицировали пять различных подтипов клеток CD56brightCD16loNK и девять подтипов клеток CD56dimCD16hiNK на комплексном уровне панрака. Фенотипическое и функциональное разнообразие этих изоформ тщательно охарактеризовано.
Объединив этот обширный набор данных, исследователи наблюдали предпочтения состава подтипов NK-клеток при разных типах рака. Примечательно, что распределение подтипов NK-клеток в опухолях, прилегающих тканях и периферической крови показало значительные различия. Используя передовые методы биоинформатики, исследователи определили, что ген RGS1 высоко экспрессируется в NK-клетках, не находящихся в крови. На уровне транскрипции RGS1 демонстрирует значительную специфичность и чувствительность по сравнению с традиционными тканерезидентными маркерами.
Исследуя микроокружение опухоли, исследователи обнаружили группу клеток DNAJB1+CD56dimCD16hiNK, которые были сильно обогащены опухолевыми проблемами. Анализ этой группы выявил дисфункциональный фенотип со сниженной цитотоксичностью, увеличением ингибирующих рецепторов и повышенным уровнем белков, связанных со стрессом. Этот подтип называется «опухолеассоциированными NK-клетками» (TaNK-клетками), и он подрывает традиционное представление о том, что более высокое содержание NK-клеток полезно для больных раком. Напротив, клетки TaNK демонстрируют сильную связь с плохим прогнозом при различных типах рака и значительно устойчивы к иммунотерапии.
Кроме того, исследователи обнаружили, что дендритные клетки (ДК) LAMP3+ являются ключевыми регуляторами функции NK-клеток. Анализ данных пространственного распределения показал, что NK-клетки, расположенные вблизи LAMP3+DC, проявляют ослабленную цитотоксическую активность. Это наблюдение предполагает, что LAMP3+DC может оказывать аномальную регуляцию функции NK-клеток в микроокружении опухоли.