Аннотация:
После приема препарата, первоначально использовавшегося для лечения легочного фиброза, пациент помолодел на 3 года после приема его в течение 4 недель. Этот препарат с самого начала был связан с ИИ: сначала ИИ определяет, на какую мишень следует воздействовать при легочном фиброзе, а затем генеративный ИИ разрабатывает соответствующие молекулы лекарства.
История не далека от нас. Главный офис компании Insilico, которая ее создала, находится в Гонконге, а ее важная команда, отвечающая за открытие новых лекарств, исследования и разработки, уже долгое время базируется в Чжанцзяне, Пудуне и Шанхае. Несколько лет назад ИИ выбрал цель под названием TNIK из огромных данных о заболеваниях. Теперь это решение превратилось в настоящий препарат и дошло до второй половины клинических испытаний.
В июле этого года компания Insilico объявила, что рентосертиб официально вступил в клинические испытания III фазы и планирует привлечь около 320 пациентов с легочным фиброзом в 47 центрах.
По мере того, как этот препарат для легких продолжал приближаться к концу рынка, исследователи обнаружили неожиданный сигнал в образцах крови, оставшихся от предыдущей фазы IIa.
42 пациента, шесть разных наборов «часов старения» указывают в одном направлении:
Их кровь выглядит моложе.
Таким образом, лекарство для легких, открытое ИИ, внезапно оказалось связано с «омоложением».
01
Цель, выбранная ИИ несколько лет назад, достигла фазы III
Прежде чем лекарство будет официально исследовано, оно должно сначала найти биологическую цель, достойную вмешательства. Это может быть белок, рецептор или сигнальный путь, тесно связанный с болезненным процессом.
Этот объект является «мишенью» препарата.
Проблема в том, что в организме человека существуют тысячи белков, а в заболеваниях задействовано большое количество генов, клеток и сигнальных путей. В прошлом поиск новых целей основывался на долгосрочных фундаментальных исследованиях, накоплении доказательств слой за слоем, а затем медленном принятии решения, на каком направлении стоит сделать ставку.
Как говорится, сначала нарисуй цель, а потом стреляй. Если возникнут проблемы с оценкой цели, последующие исследования и разработки лекарств определенно пойдут не так.
Можно сказать, что ИИ сыграл большую роль в поиске целей.
Он может одновременно читать геномы, транскриптомы, протеомы, базы данных болезней, документы и биологические сети и находить связи между белками и болезнями, достойные дальнейшей проверки, на основе информации, которая выходит далеко за рамки того, что люди могут обрабатывать по отдельности.
В последние годы участие ИИ в обнаружении целей стало одним из важных направлений ИИ-фармацевтики. Nature Reviews Drug Discovery, ведущий обзорный журнал в области исследований и разработок лекарств, в этом году даже опубликовал обзор, в котором обсуждается участие ИИ в идентификации целей, полагая, что он играет все более важную роль в этой связи. Однако в нем также подчеркнули, что действительно ли цель установлена, в конечном итоге зависит от экспериментальной и даже клинической проверки.
В этой области BenevolentAI и AstraZeneca уже давно используют графики знаний и машинное обучение для выявления новых целей на основе сложных данных о хронических заболеваниях почек, фиброзе легких и других направлениях; Рекурсия также использует крупномасштабные фенотипические данные и машинное обучение для поиска новых механизмов заболеваний, таких как REC-4881. Ключевым открытием, стоящим за ним, является то, что его платформа определила, что «ингибирование MEK1/2 может лечить семейный аденоматозный полипоз», и теперь она перешла к фазе II.
Это не новость, когда ИИ помогает людям находить цели. Настоящая трудность заключается в продвижении исследований.
Цель, выбранная алгоритмом, сначала должна быть проверена экспериментально; после того, как проверка будет установлена, кто-то должен спроектировать на ее основе действительно пригодную для использования молекулу, а затем пройти токсикологию, эксперименты на животных, Фазу I и Фазу II, чтобы доказать, что это не просто «теоретически разумно».
Многие цели, обнаруженные ИИ, застревают где-то посередине.
Фаза I в основном рассматривает безопасность, а фаза II начинается с сигналов об эффективности и дозах; на этапе III часто набирают сотни или даже тысячи пациентов и сравнивают их с плацебо или стандартным лечением в условиях, наиболее приближенных к реальным клиническим условиям. На этом уровне предыдущие ответы, которые казались «естественными» десяткам людей, часто приходится перепроверять. Кажущиеся очевидными терапевтические эффекты могут быть разбавлены более крупными выборками, а побочные реакции, не выявленные в небольших выборках, могут впервые проявиться.
Поэтому фаза III обычно является одним из самых важных, самых дорогих и дорогостоящих этапов перед выходом препарата на рынок.
Самое примечательное в компании Insilico на этот раз то, что она включила рентосертиб в третью фазу клинических исследований. Компания утверждает, что это первый случай, когда «ИИ обнаруживает новые цели + генеративный ИИ проектирует новые молекулы» вступает в критическую клиническую стадию.
Этот путь можно будет использовать уже примерно в 2019 году. В то время Insilicon все еще использовала известные цели, такие как DDR1 (рецептор дискоидного домена 1), чтобы доказать, может ли генеративный ИИ «способен создавать молекулы». В том же году они использовали ИИ для создания молекул-кандидатов для DDR1 за 21 день и завершили проверку in vivo и in vitro, но это было больше похоже на демонстрацию способностей. Вопросы задавали люди, а ИИ отвечал только за их решение.
Insilicon не ограничивается поиском молекул вокруг известных целей, но также использует свою платформу обнаружения целей искусственного интеллекта PandaOmics, чтобы находить новые направления лечения непосредственно на основе данных о заболеваниях. Идиопатический легочный фиброз стал одним из испытательных полигонов, и ИИ в конечном итоге выдвинул на первый план TNIK (TRAF2 и NCK-взаимодействующую киназу, протеинкиназу, участвующую в передаче сигналов в клетках).
Затем, в конце 2020 года, молекулы-кандидаты, созданные на основе TNIK, были официально идентифицированы как доклинические кандидаты на лекарственные препараты, что означает, что они были отобраны из большого количества молекул-кандидатов и готовы к систематическим экспериментам на животных и последующим клиническим разработкам.
От начала открытия цели до создания этого кандидата на лекарство прошло менее 18 месяцев. Далее наступает очередь человеческого организма ответить, достоверен этот ответ или нет.
В феврале 2022 года этот препарат, позже названный рентосертиб, вступил в I фазу клинических испытаний; в июле 2023 года в Китае была официально запущена фаза IIa: 71 пациент с идиопатическим фиброзом легких получил 12-недельное лечение.
В июле этого года этот препарат официально начал крупномасштабную клиническую проверку III фазы.
Однако это не первый препарат с участием ИИ, достигший фазы III.
Менее месяца назад Moderna и Merck объявили о случае, который ранее приближался к завершению.
19 августа обе компании объявили, что персонализированная мРНК-терапия рака аутоген интисмеран (V940/мРНК-4157) в сочетании с Кейтрудой достигла положительных результатов в III фазе исследования меланомы INterpath-001. В исследование были включены 1137 пациентов с меланомой IIB-IV стадии, которая была полностью удалена хирургическим путем, но все еще имела высокий риск рецидива. Результаты показали, что комбинированная терапия была лучше, чем монотерапия Кейтрудой по двум ключевым показателям: выживаемость без рецидивов и выживаемость без отдаленных метастазов. В Moderna заявили, что это первый случай, когда персонализированная неоантигенная терапия получила положительные результаты III фазы.
Роль, которую здесь играет ИИ, также весьма специфична: опухоль каждого онкологического больного может содержать большое количество различных мутаций. Moderna секвенирует опухоль и кровь пациента, а затем использует набор алгоритмов искусственного интеллекта для выявления из этих мутаций до 34 «неоантигенов», которые с наибольшей вероятностью активируют иммунную систему, и, наконец, настроит терапию мРНК в соответствии с различными комбинациями мутаций каждого человека.
Это не тот же фармацевтический путь ИИ, что и рентосертиб. Проблема, с которой сталкивается первый, заключается в том, что «при таком большом количестве мутаций у пациента, которого следует выбрать для создания вакцины», в то время как последний больше похож на «при таком большом количестве белков и путей, лежащих в основе болезни, какой из них достоин разработки в качестве новой мишени для лекарства».
Но когда эти два проекта объединены, мы видим, что ответы, полученные благодаря участию ИИ, переходят от компьютеров и ранних экспериментов к клиническим испытаниям фазы III, которые действительно определяют судьбу препарата.
02
Лекарственное средство для легких, которое заставляет кровь выглядеть моложе
Когда рентосертиб готовился к тесту фазы III, исследователи обнаружили неожиданный сигнал в образцах крови, оставшихся в предыдущей фазе IIa:
Сорок два пациента, шесть разных наборов «часов старения», наконец, уловили сигнал движения в «молодом» направлении.
Наиболее стабильной из них была группа, принимавшая дозу 30 мг два раза в день, причем пять из шести наборов часов указывали на «молодость» на четвертой неделе. В группе, принимавшей 60 мг один раз в день, четыре набора часов, основанные на фактическом возрастном обучении, дали прогнозируемое снижение возраста примерно на 2,7–3,5 года.
Другими словами, вышеупомянутое «питание в течение 4 недель делает вас моложе на 3 года» не совсем метафора — по крайней мере, если судить по протеомным показателям, «омоложение» действительно возможно.
Молодость здесь во многом зависит от общего состояния тысяч белков в крови.
Исследовательская группа повторно проанализировала образцы крови, оставшиеся после клинического исследования фазы IIa. В конечном итоге в протеомный анализ были включены 42 пациента, и у них были взяты образцы крови до приема препарата, а также на 2, 4 и 12 неделях.
Исследователи измерили тысячи этих белков одновременно и поместили данные в шесть независимо разработанных «протеомных часов старения».
Так называемые часы старения можно понимать как модель прогнозирования возраста. С возрастом многие белки в крови демонстрируют относительно стабильные изменения.
Это чем-то похоже на «угадывание своего возраста по лицу»: у людей разного возраста часто наблюдаются регулярные изменения в морщинах, состоянии кожи и строении лица. Как только модель получит достаточно данных о людях разного возраста, она сможет примерно оценить, на сколько лет выглядит человек, исходя из этих характеристик.
Протеомные часы старения делают нечто похожее, за исключением того, что вместо того, чтобы смотреть на лица, они смотрят на комбинации сотен или тысяч белков в крови.
Итак, исследователи на самом деле задаются вопросом: после приема рентосертиба кровь этих пациентов становится более похожей на кровь молодых или старых людей на уровне белка?
Ответ, по крайней мере на четвертой неделе, постоянно указывает на первое.
Здесь я должен отметить, что исследователи не думали об этой проблеме постфактум.
С одной стороны, идиопатический легочный фиброз сам по себе является заболеванием, в значительной степени связанным с возрастом, и причина, по которой Insilico изначально стала целью TNIK, заключается не только в том, что он связан с фиброзом. В раннем анализе TNIK также был связан с несколькими классическими механизмами старения.
С другой стороны, Insilicon уже давно проводит исследования старения и долголетия, поэтому во время клинических испытаний фазы IIa исследовательская группа заранее оставила непрерывные образцы крови, надеясь увидеть, столкнется ли препарат, первоначально использовавшийся для лечения легких, с проблемой «омоложения старения».
Интересно, что обнаруженный на этот раз сигнал «молодости» и улучшение функции легких не полностью совпадают.
На предыдущей фазе IIa наиболее очевидное улучшение функции легких наблюдалось в группе, принимавшей дозу 60 мг один раз в день; но наиболее стабильное изменение в часах старения наблюдалось в группе, принимавшей 30 мг два раза в день. Затем исследователи сравнили изменения ФЖЕЛ (форсированной жизненной емкости) с изменениями прогнозируемого биологического возраста и обнаружили, что между ними не было сильной корреляции.
Это означает, что кровь выглядит моложе, по крайней мере, это нельзя объяснить просто тем, что «просто потому, что заболевание легких стало лучше».
Исследовательская группа также сравнила изменения белка у этих пациентов с естественной траекторией старения более чем 50 000 пожилых людей в Британском биобанке. В группе, принимавшей 30 мг два раза в день, некоторые изменения белка действительно были противоположны нормальному старению.
Препарат, первоначально использовавшийся для лечения фиброза легких, имеет совершенно другую гипотезу:
Изменится ли это не только в легких?
03
"На 3 года моложе", далеко не настоящее
Как далеко заходит борьба со старением?
Как упоминалось ранее, Insilicon уже давно проводит исследования в области старения и долголетия.
Это неотделимо от основателя Алекса Жаворонкова, который сам является довольно типичным «долгожителем» в этой области. Жаворонков ушел из ИТ-индустрии, когда ему было около 24 лет, и посвятил себя исследованиям старения. Причина очень проста: если люди действительно хотят однажды пойти дальше во Вселенную, мы сами должны сначала жить дольше.
Он идет по этому пути уже более 20 лет.
В последних заявлениях он неоднократно подчеркивал, что люди уже могут выходить в космос, общаться с машинами и создавать виртуальные миры, но прожить еще несколько лет им пока очень сложно.
Увидев результат «помолодела на 3 года», Жаворонков выглядел весьма сдержанным.
В интервью Wall Street Journal Жаворонков прямо вылил холодную воду на заявление о том, что «ИИ скоро удвоит продолжительность человеческой жизни». Он считает, что ни один препарат еще не прошел строгих клинических испытаний на людях и не доказал, что он действительно продлевает человеческую жизнь.
Однако он также сказал, что если цель будет снижена с «удвоения продолжительности жизни» до «обратимости части биологического возраста», он считает, что это не является полностью невозможным в ближайшие десять лет.
И вопрос, на который действительно должна ответить эта статья, заключается в следующем:
Что означают шесть наборов часов старения, которые снова объединяются?
Во-первых, выборка небольшая. В результате этого протеомного анализа были выявлены только 42 пациента с легочным фиброзом. После разделения на четыре группы в каждой группе было всего от 9 до 11 человек. Хотя шесть наборов часов имеют одинаковое направление, они по-прежнему анализируют одну и ту же группу пациентов и один и тот же набор протеомных данных.
Шесть моделей, дающих схожие ответы, безусловно, более убедительны, чем просто выбор наиболее привлекательного результата, но это не означает, что шесть независимых экспериментов воспроизвели результат.
Более серьезная проблема заключается в том, что легочный фиброз сам по себе изменяет большое количество белков, связанных с воспалением, метаболизмом и восстановлением тканей.
Та «молодость», которую видят исследователи, действительно ли препарат затрагивает суть старения, или просто после улучшения заболевания кровь естественным образом становится ближе к состоянию здоровых молодых людей? Этот вопрос также является одним из наиболее часто задаваемых вопросов при рецензировании статей.
Хотя авторы представили некоторые доказательства того, что «молодой» сигнал и улучшение функции легких не полностью синхронизированы, этого недостаточно, чтобы исключить другое, более распространенное объяснение. В конце концов, ФЖЕЛ может отражать лишь часть функции легких. Легочный фиброз также влияет на большое количество систем, таких как воспаление, обмен веществ и восстановление тканей, и эти изменения также отражаются на белках крови.
В конечном итоге в документе признается, что существующие данные не могут по-настоящему отделить «эффект против старения» от «связанных с ним изменений, вызванных улучшением состояния здоровья».
Есть еще менее красивая, но очень важная деталь: наиболее очевидный «молодой» сигнал концентрируется на 4-й неделе, но при дальнейшем приеме лекарства он не снижается до конца.
К 12-й неделе некоторые эффекты часов старения уменьшились. Во время рецензирования рецензенты также особо задали вопрос: если препарат действительно продолжает изменять процесс старения, почему самые прекрасные результаты появляются в промежуточный момент времени?
Итак, это исследование теперь правильнее называть исследовательским сигналом против старения, которое далеко не «доказано, что борьба со старением эффективна».
Вадим Гладышев, эксперт по вопросам старения из Гарварда, опрошенный New York Times, также использовал аналогичную шкалу. Он считает, что это очень четкий сигнал «прогнозирования снижения биологического возраста», но он также подчеркивает, что выборка небольшая, сами часы старения все еще имеют ограничения, и этот препарат еще не подтвердил этот эффект на здоровых людях.
ИИ определенно еще не нашел эликсир жизни.
Но это все равно оставляет большой простор для воображения. Самое интересное в рентосертибе не то, что он временно перемещает цифры на три года назад, а то, что он связывает воедино несколько вещей, которые изначально были далеки друг от друга:
ИИ сначала предлагает цель на основе сложных биологических данных, а затем генеративный ИИ проектирует молекулы вокруг этой цели. После того, как препарат попадает в организм человека, исследователи начинают в свою очередь задаваться вопросом: помимо лечения конкретного заболевания, изменит ли он также некоторые основные процессы старения?
Мы можем поверить, что ИИ быстрее превращает некоторые биологические гипотезы, которые в прошлом было чрезвычайно сложно проверить и проверить на людях, в реальные эксперименты с наркотиками.
Что касается того, действительно ли в этих экспериментах есть лекарство, способное, наконец, повернуть человеческие часы вспять – по крайней мере сейчас, этот вопрос уже не является таким уж надуманным.
Для рентосертиба следующий шаг на самом деле очень прост: сначала посмотрите, может ли цель, выбранная ИИ в фазе III несколько лет назад, действительно улучшить состояние большего числа пациентов с фиброзом легких.
Давайте сначала с этим покончим, а потом разговоры о том, что скрывается за словами «на 3 года моложе», будут иметь больший вес.
Комментарии