Аннотация:
Ученые обнаружили, что можно замедлить старение и продлить продолжительность жизни, напрямую активируя ключевой «энергетический датчик» в клетках. В недавнем исследовании исследователи использовали препараты для прямой активации AMPK (AMP-зависимой протеинкиназы) и обнаружили, что эта операция может продлить продолжительность жизни делящихся дрожжей, нематод и плодовых мух, а в некоторых экспериментах продолжительность жизни продлевается более чем на 25%. Исследование также обнаружило изменения в белках, связанные с долголетием у мышей, но в настоящее время нет доказательств того, что этот метод может продлить продолжительность жизни человека.
AMPK — это высококонсервативный фермент, который регулирует клеточный метаболизм и может рассматриваться как «измеритель энергии» внутри клетки. Когда клетки видят снижение доступной энергии, AMPK активируется и помогает клеткам переключиться из состояния с высоким потреблением энергии в состояние с более энергосбережением.
В этом состоянии клетки сокращают энергозатратную деятельность, такую как синтез белка и накопление жира, одновременно усиливая такие процессы, как производство энергии, расщепление резервных материалов и внутренняя переработка клеток. Физические упражнения, голодание и другие метаболические стрессы могут естественным образом активировать AMPK.
Исследования взаимосвязи между AMPK и старением продолжаются уже много лет, но до конца не решен важный вопрос: является ли сама AMPK прямой причиной увеличения продолжительности жизни или же другие метаболические изменения косвенно вызывают так называемый эффект долголетия.
Важным в этом исследовании является то, что исследователи не использовали такие препараты, как метформин, которые могут косвенно влиять на AMPK посредством нескольких механизмов. Вместо этого они использовали соединение под названием 991 для прямой активации AMPK, тем самым более непосредственно наблюдая за влиянием самого AMPK на продолжительность жизни.
Эксперименты сначала проводились на делящихся дрожжах, а затем были распространены на Caenorhabditis elegans и Drosophila. Исследователи обнаружили, что у этих эволюционно далеких организмов прямая активация AMPK может продлевать жизнь.
Среди них особую озабоченность вызывают эксперименты на дрозофиле и C. elegans, поскольку эти два организма являются наиболее часто используемыми модельными животными для изучения механизмов старения. Хотя они сильно отличаются от людей, многие из основных механизмов, которые контролируют клеточный метаболизм, реакцию на стресс и продолжительность жизни, имеют строгую эволюционную консервацию.
Поэтому исследователи полагают, что эти результаты указывают на то, что AMPK может быть не механизмом регулирования старения, уникальным для определенного организма, а древней метаболической системой, которая играет важную роль у разных видов.
Затем исследовательская группа наблюдала действие 991 на мышах. В отличие от дрожжей, нематод и плодовых мух, эта часть эксперимента не доказала, что продолжительность жизни мышей увеличилась. Вместо этого они обнаружили, что медикаментозное лечение вызывает паттерн экспрессии белка, связанный с долголетием.
Другими словами, эксперименты на мышах в настоящее время предоставляют доказательства того, что «биологические механизмы могут иметь межвидовую преемственность», а не доказательства того, что «уже позволяют млекопитающим жить дольше». Это очень важно, поскольку между увеличением продолжительности жизни у низших модельных организмов и фактическим увеличением продолжительности жизни человека еще предстоит очень долгий процесс исследований и клинических проверок.
Причина, по которой AMPK может влиять на старение, тесно связана с проблемами управления энергией, с которыми сталкиваются клетки в процессе старения. С возрастом способность наших клеток поддерживать нормальное функционирование, удалять поврежденный материал и реагировать на различные стрессы меняется. Если клетки продолжают находиться в состоянии высокого энергопотребления и быстрого роста, но не могут получать достаточно энергии и сырья, повреждения могут постепенно накапливаться.
После активации AMPK ячейки перейдут с «приоритета роста» на «приоритет обслуживания и ремонта». Это изменение может помочь клеткам более эффективно использовать энергию, одновременно способствуя процессам, связанным с клеточной очисткой и устойчивостью к стрессу.
Исследователи ярко описывают это состояние как похожее на включение клетки в «режим энергосбережения». Этот режим не просто замедляет всю клеточную активность, но перераспределяет ограниченные энергетические ресурсы и выделяет больше ресурсов на поддержание основных функций клеток.
Это также объясняет, почему физические упражнения и ограничение энергии уже давно связаны со здоровым старением. Физические упражнения, кратковременный дефицит энергии и другие состояния могут стимулировать AMPK, и это исследование также предоставляет экспериментальные доказательства того, что прямая фармакологическая активация AMPK может повлиять на продолжительность жизни.
Исследование также показывает, что AMPK может быть тесно связана с другой важной системой регуляции роста клеток, такой как TOR. TOR отвечает за регулирование роста клеток в зависимости от условий питания и энергии, в то время как AMPK с большей вероятностью напоминает клеткам о необходимости сократить энергозатратную деятельность, когда энергии недостаточно.
Обе системы работают вместе, чтобы определить, должны ли клетки использовать ресурсы для «продолжения роста» или для «поддержания, восстановления и борьбы со стрессом». Исследователи старения уже давно изучают такие метаболические пути, поскольку они могут быть ключевыми узлами, связывающими статус питания, повреждение клеток и продолжительность жизни.
Однако этому исследованию еще очень далеко до настоящего «препарата против старения». Во-первых, 991 в настоящее время является в первую очередь экспериментальным исследовательским инструментом, а не препаратом, одобренным для продления жизни человека. Во-вторых, хотя AMPK обладает потенциальным защитным действием, он участвует в большом количестве нормальных физиологических процессов. Будет ли длительная и чрезмерная активация вызывать побочные эффекты, все еще требует тщательного изучения.
Кроме того, увеличение продолжительности жизни животных не равнозначно увеличению продолжительности здоровой жизни человека. Даже если вмешательство помогает экспериментальным животным жить дольше, необходимо подтвердить, может ли оно одновременно уменьшить заболеваемость, сохранить когнитивные и двигательные способности и улучшить качество жизни в более позднем возрасте.
На самом деле исследователи надеются достичь не просто заставить людей «жить дольше», но и найти способы отсрочить ухудшение связанных со старением функций, чтобы люди могли дольше оставаться здоровыми.
Самое важное значение этого текущего исследования состоит в том, чтобы еще раз доказать, что AMPK может стать прямой мишенью, заслуживающей внимания в будущих исследованиях в области борьбы со старением. Результаты исследования охватывают дрожжи, нематоды и плодовые мухи, а молекулярные изменения, связанные с долголетием, наблюдались у мышей, что дает новую основу для дальнейших исследований того, может ли AMPK оказывать реальное продлевающее жизнь действие у млекопитающих.
Если будущие исследования смогут доказать, что прямая активация AMPK может не только изменить метаболический статус клеток и животных, но и безопасно продлить здоровую продолжительность жизни млекопитающих, то этот метаболический путь может стать важным направлением для разработки препаратов против старения. Однако на текущем этапе «увеличение продолжительности жизни более чем на 25%» применимо только к некоторым модельным организмам в этом эксперименте, и до лечения человека, замедляющего старение, все еще очень очевидна дистанция.
Комментарии