Аннотация:
Ученые изучают новую многообещающую стратегию борьбы с малярией: перепрофилирование лекарств и их производных, первоначально разработанных для лечения рака, для борьбы с малярийным паразитом. Исследователи из Университета Сан-Паулу в Бразилии недавно обнаружили, что группа соединений, полученных из противоопухолевых препаратов, может одновременно убивать Plasmodium falciparum на разных стадиях жизненного цикла в лабораторных условиях, включая как стадию крови, вызывающую симптомы у пациентов, так и стадию гаметоцитов, ответственную за передачу комарам.
Значение этого исследования заключается в том, что глобальные методы лечения малярии в настоящее время сталкиваются со все более серьезной проблемой лекарственной устойчивости. Plasmodium falciparum является одним из основных патогенов, ответственных за тяжелую форму малярии и большинство случаев смерти от малярии среди людей. Устойчивость к традиционным лекарствам, таким как хлорохин, уже давно возникла, а также распространилась устойчивость к комбинированной терапии артемизинином, которая является основой современного лечения. Поэтому поиск противомалярийных препаратов с новыми механизмами действия стал целью исследований.
Возбудитель малярии не является микроорганизмом с фиксированным строением, а постоянно переключает свой жизненный цикл между организмом человека и комарами. После заражения организма человека малярийные паразиты проникают в эритроциты и размножаются в больших количествах. На этом этапе у пациента появляются типичные симптомы, такие как периодическая лихорадка и озноб. Впоследствии часть паразита Plasmodium превращается в гаметоциты. Когда кровь, несущая эти гаметоциты, высасывается комаром, паразит может продолжать развиваться внутри комара и передаваться другим людям при следующем укусе.
Таким образом, препарат, воздействующий как на стадию, вызывающую заболевание, так и на стадию, ответственную за передачу в организме, теоретически может не только лечить уже инфицированных пациентов, но и снижать распространение малярии среди населения.
На этот раз исследовательская группа из Фармацевтического факультета Университета Сан-Паулу искала прорыв в механизме действия противораковых препаратов. В качестве базовой структуры они выбрали противоопухолевый препарат, а затем синтезировали 14 родственных соединений и протестировали их на лабораторно культивированных паразитах Plasmodium falciparum.
Результаты показали, что некоторые соединения эффективны в уничтожении паразита Plasmodium, размножающегося бесполым путем. Это стадия, когда паразиты Plasmodium быстро размножаются в эритроцитах человека и вызывают симптомы заболевания, поэтому активность на этой стадии означает, что эти соединения имеют потенциал для дальнейшей разработки в качестве терапевтических средств.
Что еще более примечательно, так это то, что эти соединения также оказывают влияние на гаметоциты. Гаметоциты не вызывают напрямую классические симптомы, как бесполые паразиты Plasmodium в эритроцитах, но они являются критическим этапом передачи Plasmodium от человека к комарам. Если препарат может удалить гаметоциты из организма пациента, это может снизить вероятность заражения комаров после питания кровью, тем самым уменьшая передачу заболевания.
Причина, по которой исследователи задумались об использовании противораковых препаратов, заключается в том, что, хотя раковые клетки и малярийные паразиты представляют собой совершенно разные типы организмов, у них обоих есть общая особенность, используемая при разработке лекарств: они оба сильно зависят от специфических протеинкиназ.
Протеинкиназы представляют собой тип фермента, ответственного за регуляцию активности белков внутри клеток, и участвуют в делении клеток, росте, метаболизме и большом количестве других жизненных процессов. Поскольку раковые клетки обычно обладают аномально сильными способностями к пролиферации, протеинкиназы уже давно стали важной мишенью для разработки противораковых препаратов. Большое количество ингибиторов киназ вошло в клиническую практику для лечения различных типов рака.
Плазмодий также обладает большим количеством протеинкиназ, которые имеют решающее значение для его собственного выживания. Поэтому исследователям пришла в голову идея: если противораковый препарат может ингибировать определенные киназы, то его можно перепроектировать, чтобы воздействовать на киназы малярийного паразита.
На самом деле в этом направлении исследований накоплено довольно много фундаментальных исследований. Ранее ученые обнаружили, что некоторые противораковые препараты, в том числе ингибиторы mTOR, могут влиять на протеинкиназу малярийного паразита. Например, противораковый препарат сапанисертиб продемонстрировал противомалярийную активность в экспериментах на животных, а исследования его производных также показали активность против важных киназ, таких как Plasmodium PI4Kβ и PKG.
Другое исследование показало, что соединение, первоначально разработанное для протеинкиназ человека, может эффективно ингибировать Plasmodium falciparum и может действовать, вмешиваясь в процесс детоксикации гема, образующегося после того, как Plasmodium переваривает гемоглобин эритроцитов. Это показывает, что «перепрофилирование противораковых препаратов» — это не просто теоретическая идея, а сформировавшее постоянно расширяющееся направление исследований и разработок лекарств.
Однако последнее исследование Университета Сан-Паулу все еще находится на очень ранней стадии. Самым серьезным ограничением является то, что исследователи проводили эксперименты только в культуральной среде in vitro и не доказали, что эти соединения могут безопасно и эффективно лечить людей, инфицированных малярией.
Это различие очень важно. Противораковые препараты обычно предназначены для атаки на быстро размножающиеся опухолевые клетки в организме человека, поэтому их фармакологическое действие часто относительно сильное и может также влиять на нормальные клетки человека. Даже если соединение способно убивать малярийных паразитов в чашке Петри, необходимо показать, что оно может достигать паразита в достаточных концентрациях в организме человека, не оказываясь при этом неприемлемо токсичным для человека.
В ходе своих экспериментов исследователи заметили некоторые обнадеживающие признаки. Некоторые соединения сохраняют активность против плазмодия, одновременно снижая свою токсичность для клеток человека. Это означает, что за счет дальнейшей оптимизации молекулярной структуры можно будет улучшить селективность препарата против плазмодия, что повысит его вероятность атаковать паразитов, а не клетки человека.
Однако пока невозможно судить, действительно ли эти соединения безопасны. Эксперименты на клетках in vitro могут обеспечить лишь основу для раннего скрининга. Эксперименты на животных и последующие клинические испытания на людях в конечном итоге необходимы для определения их токсичности, фармакокинетики, эффективной дозы и фактического терапевтического эффекта.
Еще одной сильной стороной этого исследования является потенциальный «многоэтапный» эффект. Если препарат может действовать как на бесполую стадию, так и на стадию гаметоцитов плазмодия, он может выполнять двойную функцию лечения и блокирования передачи инфекции. Более того, если в будущем можно будет разработать лекарства, которые будут действовать на несколько ключевых мишеней плазмодия одновременно, это также может снизить вероятность развития у паразита лекарственной устойчивости в результате одной мутации.
Однако многоцелевой эффект также означает, что при разработке лекарств необходимо быть более осторожным, поскольку в человеческом организме также имеется большое количество протеинкиназ. Противораковые препараты действуют главным образом потому, что они могут сильно влиять на сигнальные пути клеток. Таким образом, как заставить новые противомалярийные соединения преимущественно действовать на малярийных паразитов, а не на человека, является проблемой, которую необходимо решить в будущем процессе оптимизации лекарств.
В настоящее время это исследование больше подходит для того, чтобы рассматривать его как новый путь разработки лекарств, а не как появление «противоракового препарата», который можно напрямую использовать для лечения малярии. Что действительно ценно в этом, так это то, что вместо того, чтобы начинать с нуля поиск совершенно незнакомых химических молекул, ученые могут использовать богатство соединений и структурной информации, накопленной за десятилетия разработки лекарств от рака, чтобы найти кандидатов на лекарства, которые нацелены на ключевые биологические процессы малярийного паразита.
Если последующие эксперименты на животных и клинические исследования смогут доказать, что некоторые из этих соединений обладают хорошей безопасностью и противомалярийным действием, то ожидается, что этот путь «повторное использование лекарств + молекулярная оптимизация» сократит время перехода новых противомалярийных препаратов от лабораторного открытия к клинической практике. В условиях продолжающейся эволюции лекарственной устойчивости малярийных паразитов эта стратегия использования результатов исследований и разработок лекарств от других заболеваний для поиска нового оружия может также стать важным дополнением к разработке противомалярийных препаратов в будущем.
Комментарии